Ⅱ型糖尿病降血糖藥物應用的新進展

陳家偉
        Ⅱ型糖尿病的病理生理基礎是胰島素分泌減少（相對乃至絕對），胰島素作用降低[胰島素抵抗、胰島素敏感性下降而至肝臟葡萄糖產生過多（葡萄糖異生增加、糖原分解增加而糖原合成減低）]，周圍組織葡萄糖攝取、利用和處理減少，從而引起以高血糖爲特徵的胰島B細胞慢性進行性衰竭過程。臨牀經過自胰島素抵抗，糖耐量正常（NGT）而尚難明確的階段，經歷到臨牀可以確定的胰島B細胞逐步減退而又有一定代償功能的糖調節障礙或糖調節受損。
         糖調節受損（IGR）包括空腹血糖受損（IFG）或糖耐量受損（IGT），然後發展成爲具有一定診斷指標的糖尿病及其各種急性、慢性併發症。
         臨牀上可分爲糖尿病前期和糖尿病。在糖尿病確診前的階段各人差異不一，推測有10~20年，而糖尿病確診後能生存多久受多種因素（主要取決於年齡、性別、病程、風險因素、併發症治療程度、血糖控制達標與否、教育與有關知識掌握、醫學監護等等）。但一般認爲，糖尿病患者較非糖尿病患者人羣的平均壽限短5~10年。糖尿病均應看成一種嚴重疾病。不論糖尿病或其前期，其嚴重性在血管神經併發症，而併發症的發生與血糖，包括空腹和餐後高血糖密切相關，與其他各種心血管風險合併存在有關。近年很重視代謝綜合證，強調一系列心血管風險因素的聚合，與高血壓、動脈粥樣硬化聯繫密切，強調胰島素抵抗和高胰島素血癥與疾病發生有關。但臨牀上，代謝綜合證是與糖尿病前期和糖尿病，特別伴有腹型肥胖者聯繫在一起，防治方面及其相似，故而將糖尿病看成爲心血管疾病等危症。從基礎研究走向臨牀循證醫學，將二者緊密聯繫在一起，這是近二十年來的一個重大進步。
         糖尿病併發症與控制實驗（DCCT）、英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）及其他研究均證明，糖尿病患者的血糖控制對微血管、大血管病和神經病變防治也有益處。在Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者中均得到啓迪和證實，嚴格的血糖控制和達標愈益受到關注，它有利於防治血管併發症，延緩病殘和死亡。顯然，若與其他風險因素的控制結合起來，可提高生活質量，延年益壽。
          糖尿病的防治，既要掌握各類抗糖尿病藥物的作用機制和特點，並且應根據病人的具體情況，如病情變化、有無併發症、糖尿病有關知識掌握程度及社會經濟狀況等採取合理、有效、能耐受和順應性好的藥物進行長期乃至終身治療。糖尿病防治既要重視非藥物（生活方式、如飲食和運動），也要重視藥物治療；應當在非藥物治療基礎上在考慮應用抗糖尿病藥物和胰島素聯合治療。在整個治療過程中，應該加強糖尿病有關教育，將知識和技能傳授給患者以便病人更好地掌握防治技能，有利身心健康的保障。
          關於糖尿病血糖控制目標，即使血糖濃度控制在一定水平以下，可明顯減少糖尿病各種血管併發症和神經病變的發生率；只有這樣才能保持健康的生存質量，延長壽限。根據中華醫學會糖尿病病分學會（CDS）的控制目標，空腹血糖（FPG）應≤6.1mmol/L、餐後血糖（PPG）≤7.8mmol/L、糖化血紅蛋白≤6.5%、血壓≤130/85mmHg。這與WHO、AACC的標準相一致。從長遠觀點看，控制好糖化血紅蛋白（糖化血紅蛋白是受FPG和PPG二者在較長時間共同影響、綜合反映血糖控制情況的指標），可以減少慢性併發症，例如平均或中位數糖化血紅蛋白在7.0%以下是有根據的。從DCCT及UKPDS分別在Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者的研究均證實，糖化血紅蛋白降低到接近正常水平，即可減少各種微血管病變，如視網膜病變、腎小球病變、微量白蛋白尿和神經病變。每降低糖化血紅蛋白1%，即可降低視網膜病變39%、心肌梗死14%。究竟血糖需要降低到怎樣水平，才能預防血管併發症？迄今尚無明顯的血糖閥值。由於腦細胞主要靠血糖提供營養和能量，因此不能認爲血糖濃度應降低到越低越好，而是儘可能將血糖降低到正常或接近正常水平爲好，並將血糖波動範圍控制在較窄的範圍內。超出正常的血糖值及持續高血糖的時間愈長久，均可導致慢性併發症的發生和發展。由於腦神經細胞主要依靠血糖維持其生存和能量的供應，因此，持續和嚴重的低血糖是有害的，甚至是致命的，決不應誤導血糖降低的愈低愈好。良好的嚴格控制高血糖對患者是有益的，但應提倡治療個體化，積極調動患者的主觀能動性和醫患之間的相互配合。
          Ⅱ型糖尿病明確診斷時除有胰島素抵抗，突出的表現爲胰島B細胞功能逐漸減退。B細胞功能儲備已喪失大約50%，而到診斷確立後13年，B細胞分泌功能幾乎喪失殆盡，因此將線形逆向延伸，推斷在診斷前12年胰島B細胞的功能應是完好的，而後面臨胰島素抵抗，而B細胞從代償良好到失代償，B細胞功能逐步衰退自NGT，歷經IGR（包括IGT和IFG）。IGT中突出的是糖負荷後血糖超出正常而未達到糖尿病標準的餐後高血糖。PPG之所以會升高，與飲食介導的胰島素分泌不足以抑制肝臟葡萄糖的產生和釋放，以及肌肉、脂肪和肝臟攝取血糖減少有關；而葡萄糖攝取比抑制肝糖產生需要更多的胰島素。餐後高血糖顯然與胰島素分泌不足，不能有效地提高肌細胞對胰島素的敏感性有關。現在清楚，餐後高血糖與早期胰島素分泌和不足有關，也與胰島素定性和定量方面的變化有關。IFG時血糖濃度升高，主要由肝臟葡萄糖產生過多，與基礎議定書不足以抑制肝糖異生和糖原分解有關。隨着B細胞議定書分泌減少，FPG濃度亦逐步升高，提示肝糖產生增加與糖異生增加；而糖異生的底物則來自脂肪（甘油）和蛋白質（氨基酸）的分解，從而形成高血糖。
          美國糖尿病協會提出，將IFG由6.1~6.9 mmol/L降爲5.9~6.9 mmol/L，從而擴大了IGR發生率。故現有單獨IFG、單獨IGT、聯合IFG和IGT三種狀態，均屬於糖尿病前期。這有利於早期發現糖尿病前期和預示糖尿病，因而提倡進行對糖尿病的防治。目前已有諸多資料證實，改變生活方式和藥物干預是可以防止IGT轉變爲糖尿病，還可以減少高血壓和心肌梗死的發生率。UFG、IGT、Ⅱ型糖尿病均爲代謝綜合證的重要組成部分，其基礎爲胰島素抵抗和高胰島素血癥。代謝綜合證尚有中心性肥胖、高血壓、血脂異常、內皮功能異常、炎症、氧化應激、促凝、低纖溶等危險狀態，這些因素均可促進動脈粥樣硬化的發生和發展，所以防治心腦血管併發症也不能忽視其他危險因素似的控制，否則難以達到完善的程度。