第一屆亞洲國際乳腺癌高峯論壇紀要

提問者：抗生素 懸賞健康幣：0 提問時間：2007-10-19 13:35

由中國醫學科學院腫瘤醫院主辦、美國專業醫學繼續教育(CME)公司prIME Oncology協辦的第一屆亞洲國際乳腺癌高峯論壇於2007年8月24日至27日在北京召開,旨在幫助中國醫師及時瞭解國際上乳腺癌研究的最新進展,併爲其提供與美國和亞洲其他國家及地區同道學術交流的平臺,從而提高中國乳腺癌治療水平。 會上,國內外著名乳腺癌專家齊聚,有400餘名國內外醫師參會。美國聖安東尼奧乳腺癌年會(SABCS)組織者Suzanne Fuqua教授也親自到會祝賀。除報告乳腺癌研究最新進展外,會議還就乳腺癌多學科、多中心臨牀研究展開了討論。這些新成果、新思路和新策略無疑有助於更新我們的治療理念,促進我們提高臨牀研究水平。 輔助治療:靶向、個體化治療是方向 在輔助化療方面,國內外專家的報告主要有以下要點:①從上世紀70年代的CMF方案[環磷酰胺(CTX)+甲氨蝶呤(MXT)+5-氟尿嘧啶(5-FU)],到80年代的蒽環類爲主方案,再到90年代的含紫杉類方案,直至最近的化療聯合靶向治療,大量臨牀試驗已經證實,化療能夠提高早期乳腺癌患者的長期生存率。②早期乳腺癌臨牀試驗協作組(EBCTCG)於2005年發表的薈萃分析結果也表明,對50歲以下患者,輔助聯合化療與安慰劑相比,15年複發率分別爲41.1%與53.3%(P<0.00001),死亡率分別爲32.4%與42.4%(P<0.00001);對50~59歲患者,相應的15年複發率分別爲53.4%與57.6%(P<0.00001),死亡率分別爲47.4%與50.4%(P<0.00001)。③含蒽環類聯合化療方案優於CMF方案。④含紫杉類方案的療效對某些患者優於非紫杉類方案。紫杉醇的給藥方式趨向於每週給藥或每2周給藥1次,而多西他賽一般每3周給藥1次。⑤當採用AC→T方案時,劑量密集治療優於3周治療。分層分析顯示,對雌激素受體(ER)陰性的患者,密集治療的效果更好。⑥對HER-2陽性的患者,應考慮選擇含曲妥珠單抗的聯合方案。HERA、NSABP B-31和N9831、BCIRG 006研究結果表明,HER-2陽性早期乳腺癌婦女應用曲妥珠單抗能使乳腺癌復發風險降低46%~52%,死亡風險降低1/3。 個體化輔助化療的研究尚處於探索階段。近年來,應用微陣列技術分析乳腺癌分子異質性以及指導臨牀個體化治療受到了廣泛關注,並已開展了多項相關臨牀試驗:①PACCT-1研究選擇淋巴結陰性、ER和(或)孕激素受體(PR)陽性、HER-2陰性的乳腺癌患者,先測定其RS(復發危險分數)。RS<11者,單用內分泌治療;RS爲11~25者,隨機分配接受內分泌治療或化療+內分泌治療;RS>25者,採用化療+內分泌治療。該研究於2006年5月1日啓動,預計入組11000例患者。②EORTC-BIG研究納入6000例淋巴結陰性患者,先評估其臨牀危險度和基因組學危險度(根據70個基因來評估)。若評估結果均爲高危或其中之一爲高危,則考慮化療;若均爲低危,則不化療。③目前有兩項國際多中心臨牀試驗(TEACH和ALTTO研究)正在評估新的靶向治療藥物拉帕替尼在早期乳腺癌輔助治療中的作用。④E5103研究爲評估貝伐單抗療效的臨牀試驗。上述研究均爲基於基因型和表型的個體化治療試驗,他們將是未來乳腺癌輔助化療或化療聯合分子靶向治療的研究方向之一。 內分泌治療是個體化輔助治療的最好範例。多年來的臨牀實踐已經證實,只有激素受體陽性的乳腺癌患者採用輔助內分泌治療才能取得較好療效。臨牀上,ER和芳香化酶是內分泌治療的常用靶點。 口服他莫昔芬(TAM)5年一直是乳腺癌術後的標準輔助內分泌治療。近年來的臨牀試驗結果已經證實,對絕經後受體陽性的乳腺癌患者,芳香化酶抑制劑(AI)的療效優於TAM。基於臨牀試驗的結果,國內外治療指南均認爲,對絕經後受體陽性的乳腺癌患者,最佳治療應包括初始使用或在TAM後序貫使用AI。對絕經前患者,AI聯合卵巢抑制的臨牀試驗正在進行之中。 在乳腺癌輔助治療方面,未來研究方向包括:①分子預測標誌物的研究,這類研究將有助於鑑別哪些是高危復發患者,從而有助於對這些患者進行個體化靶向輔助內分泌治療;②開發新的內分泌治療藥物;③內分泌藥物之間或內分泌藥物與其他抗癌藥物的合理聯合使用;④內分泌藥物與生物治療的聯合使用;⑤新輔助內分泌治療;⑥新的內分泌藥物用於乳腺癌的預防;⑦內分泌藥物的耐藥機制及其逆轉。 轉移性乳腺癌:趨向於“慢性病”治療模式 國內外專家在報告中一致認爲,目前轉移性乳腺癌(MBC)的治療越來越趨向於“慢性病”的治療模式,即在改善患者生活質量的同時,延長患者的生存期。基於這一目的,在選擇最佳治療手段時,要考慮兩方面的因素:①臨牀方面,包括腫瘤部位、侵犯範圍、器官功能、無病生存期、既往治療、患者願望與選擇和合並症等;②生物學方面,包括ER和PR狀況、HER-2擴增/過度表達情況、P53、表皮生長因子受體(EGFR)和單核苷酸多態(SNP)等。 化療和內分泌治療仍是MBC的有效治療手段。目前尚無標準的一線化療方案,但臨牀研究結果表明,含蒽環類和含紫杉類方案優於其他方案。常用方案包括多藥聯合化療以及單藥序貫化療。兩者均爲治療MBC的有效方案。所不同的是,對腫瘤進展快、有症狀、一般狀況好、無嚴重合並症的患者,一般選擇多藥聯合化療,而對腫瘤進展較慢、一般狀況較差者可選擇單藥序貫化療。 對低危、病變發展慢、無症狀的內臟轉移、骨和軟組織轉移、ER和(或)PR陽性的患者,可首選內分泌治療。臨牀試驗結果已表明,對絕經後患者,AI的療效優於TAM。 近來,新的靶向治療藥物應用於臨牀並已取得了顯著療效。對HER-2陽性的MBC,應首選曲妥株單抗±化療。最近研究結果表明,對既往蒽環類、紫杉類和曲妥株單抗治療失敗的患者,拉帕替尼聯合卡培他濱的療效顯著優於單用卡培他濱。另外,抗血管生成藥貝伐單抗聯合紫杉醇的療效優於單用紫杉醇,可考慮作爲MBC的一線治療方案。 由於三陰性乳腺癌(ER、PR和HER-2均爲陰性)的預後差,治療較困難,其研究近年來受到了廣泛關注。專家們認爲,含鉑化療方案可能優於其他方案。 晚期乳腺癌常常產生耐藥性,耐藥性乳腺癌的治療是非常困難的。一般來說,如果在輔助治療或一線治療後1年以上出現復發或轉移,則解救方案仍可考慮使用與原方案相似的方案。如果在輔助或一線方案化療後很快出現進展,則應考慮更換方案。由於在輔助或一線化療中常常採用含蒽環類聯合化療方案,故在解救方案中應採用與蒽環類無交叉耐藥且有效的方案。目前,臨牀上可採用含紫杉類、長春瑞濱、吉西他濱或曲妥株單抗的聯合方案。對蒽環類和紫杉類均耐藥的患者,可採用含卡培他濱的聯合方案治療。中國醫學科學院腫瘤醫院報告以含鉑兩藥聯合方案(順鉑分別聯合吉西他濱、多西他賽或長春瑞濱等)治療蒽環類耐藥性乳腺癌,療效較好,且經濟方便,引起了與會者的極大興趣。 然而,MBC的治療仍面臨着巨大挑戰。如何進一步延長MBC患者的高質量生存期是臨牀醫師的重要研究課題。對乳腺癌進行分子分型、開展有針對性的個體化靶向治療是MBC未來的重要研究方向。 乳腺癌篩查和化學預防:重要性日益凸顯 本屆論壇報告了關於乳腺癌化學預防的幾項重要臨牀試驗的結果。NSABP P-01研究納入13400名高危婦女,隨機分入口服安慰劑或TAM 5年組,平均隨訪3.5年時終止研究。結果顯示,TAM不能預防ER陰性乳腺癌的發生,但能顯著降低ER陽性乳腺癌的發生率。安慰劑組和TAM組分別有31例和36例發生了浸潤性乳腺癌,分別有150例和41例發生了ER陽性乳腺癌,分別有18例與8例發生了小葉原位癌(LCIS),分別有23例和3例發生了不典型增生(ADH)。 IBIS-1研究將7152名高危婦女隨機分爲TAM組和安慰劑組,治療5年。中位隨訪50個月時,TAM組和安慰劑組分別有69例和101例發生了乳腺癌(P=0.013),43例和17例發生了血栓(P=0.001),11例和5例發生了子宮內膜癌(P>0.05),25例和11例死亡(P=0.028)。中位隨訪10年時,兩組的生存率無顯著差異,全因死亡總例數分別爲55例和65例(P=0.36),子宮內膜癌例數分別爲11例和17例(P=0.25)。 Star研究將19747名絕經後高危婦女隨機分爲口服TAM組(20 mg/d×5年,9872名)與雷洛昔芬組(60 mg/d×5年,9875名)。結果顯示,TAM組和雷洛昔芬組浸潤性乳腺癌的發生例數分別爲163和168例(P=0.83),非浸潤性(原位)乳腺癌分別爲57例和80例(P=0.052);兩組患者腦卒中、缺血性心臟病和骨折的發生率相似,兩種藥物對患者生活質量的影響也相似。該研究結果表明,雷洛昔芬預防原發浸潤性乳腺癌的療效與TAM相同,而在預防非浸潤性乳腺癌方面的療效不如TAM,但致血栓栓塞事件、子宮癌和白內障危險低於TAM。 上述研究結果表明:①口服TAM可顯著減少浸潤性ER陽性乳腺癌發生率,且其作用可以延續至停用TAM治療後,但若在試驗期間同時應用激素替代治療,則不能顯著降低浸潤性乳腺癌發生率;②大多數不良反應見於TAM治療期間;③隨着隨訪時間的延長,風險-效益比顯著改善;④TAM的預防作用對絕經前婦女尤其明顯;⑤絕經前婦女先用TAM,進入絕經期後再改用AI,這種聯合途徑有可能是一種最佳預防策略。 目前正在進行中的預防試驗包括:①絕經後婦女,包括比較阿那曲唑和安慰劑的IBIS-2研究和比較依西美坦和安慰劑的EXCEL研究;②絕經前婦女,包括卵巢抑制和比較塞來昔布與安慰劑的研究。 乳腺癌篩查的影像技術包括乳腺鉬靶X線攝影、超聲、MRI、CT和核醫學等。乳腺鉬靶檢查可顯著降低40歲以上婦女的乳腺癌死亡率,因此,對40歲以上婦女,推薦每年檢查一次。對高危婦女(一生中乳腺癌發生風險>20%),推薦每年進行鉬靶和MRI檢查。 乳腺癌預後評估:有助於指導個體化治療 與乳腺癌預後相關的因素很多,主要包括淋巴結受累情況,腫瘤大小,腫瘤分級,ER狀況,HER-2表達、增殖和DNA狀況,以及脈管受侵等。 本屆論壇重點介紹了21個基因檢測和70個基因檢測的預後價值。利用21個基因(16個腫瘤基因和5個參考基因)進行評分,有助於預測乳腺癌復發危險。一項對接受TAM治療的淋巴結陰性、ER陽性患者的研究表明,低危(RS<18)、中危(RS 18~30)和高危(RS≥31)組的10年遠處複發率分別爲6.8%、14.3%和30.5%。NSABP B-20研究顯示,高危組患者可從CMF方案中受益,但不能從TAM治療中獲益。NSABP B-14研究顯示,低危和中危組患者可從TAM治療中獲益,而高危組患者則不能從TAM治療中獲益。 除了預測復發以外,21個基因的測定尚有助於指導個體化治療方案的設計。PACCT-1試驗即是這方面的探索。 根據70個基因評估復發風險並結合臨牀評估結果,同樣可評估淋巴結陰性患者的復發危險,並指導是否化療。 目前,已知的可用於選擇輔助治療方案的預測因素有:①ER,ER陽性預示對內分泌治療敏感,通常對化療敏感性較差;②Ki67,Ki67值高通常預示對化療敏感;③HER-2,HER-2過度表達預示可從HER-2靶向治療中受益,且對蒽環類和紫杉類敏感。正在研究中的預測因素包括:①Top-II改變預示可能對蒽環類敏感;②Tau高表達預示可能對紫杉醇療效差。 放射治療:保乳不可或缺的組分 會上,中國醫學科學院腫瘤醫院餘子豪教授報告了乳腺癌的放射治療(放療)進展。他介紹,保乳治療已成爲Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的主要治療方法,大量隨機分組研究的結果已經證明,早期乳腺癌保乳手術+放療的療效與改良根治術相比無明顯差異。 經過幾十年的臨牀研究,現已得出了一些對指導保乳臨牀實踐有重要指導意義的結論。一是早期乳腺癌保乳術後是否必須做放療的問題。Vincent Vinh-Hung等通過對國際上15項臨牀隨機研究共計9422例患者的綜合分析得出了三個重要結論:保乳術後不做放療者的復發危險是做放療者的3倍,不做放療者的死亡危險增加8.6%,至今尚未發現保乳術後可不做放療的病理因素或臨牀因素。因此,保乳術後的放療是必不可少的。 二是早期乳腺癌保乳術後放療和化療的次序問題。美國哈佛醫學院放射治療聯合中心(JCRT)隨機分組研究的隨訪結果顯示,保乳術後先化後放組的10年無事件生存率、無遠處轉移生存率和總生存率分別爲43%、55%和61%,而先放後化組分別爲40%、49%和56%,兩組相比無顯著性差異(P分別爲0.88、0.70和0.41)。Smitt等報告了切緣狀態對放化療次序的影響。對於切緣無腫瘤者,保乳術後的放化療次序對療效無影響。對於切緣有腫瘤者,先化後放組的複發率爲29%,先放後化組爲4%。 爲進一步提高早期乳腺癌保乳治療的效果,目前可以採取下列措施。一是調強適形放療。調強適形放療爲進一步提高乳腺癌切線照射的劑量分佈提供了可靠的方法。靶區內的劑量分佈更爲均勻,尤其是乳腺上下部的劑量均勻性得到了明顯的改進。 二是部分乳腺短程放療。早期乳腺癌保乳治療後乳腺內復發多位於原發竈周圍。近年來有學者提出,保乳術後不需做全乳照射,而改做原發竈所在的象限照射,所用照射技術爲組織間插植或調強適形放療,療程的時間也由常規照射的6~7周縮短爲1周左右。部分乳腺短程放療的優點如下:①減少了乳腺及其鄰近正常組織的照射,進一步改善了患者的生活質量;②解決了放化療的銜接難題;③方便患者;④提高了設備的利用率。 三是腋窩前哨淋巴結的臨牀研究。從目前的研究結果來看,前哨淋巴結檢測完全有可能替代腋窩淋巴結解剖,爲乳癌患者提供可靠的評價預後的指標。前哨淋巴結檢測的應用還對腋窩淋巴結的治療模式產生深刻的影響,目前認爲臨牀上無腋窩淋巴結腫大者,前哨淋巴結檢測無轉移者可不做腋窩淋巴結解剖,有轉移者可做淋巴結清掃,亦可做腋窩放療。比較保乳治療時腋窩淋巴結清掃和腋窩放療的隨機對照研究顯示,兩組患者在15年總生存率、無病生存率、遠處轉移率和局部複發率方面均無顯著性差異,淋巴結清掃組的單獨腋窩複發率低於放療組(1%對3%,P=0.04)。