每月精讀一部書，每月精通一個病。
在剛剛結束的禮來爭鋒論壇上，國內著名的糖尿病學家潘長玉教授、紀立農教授、鄒大進教授等分別就糖化血紅蛋白（Hb）A1c在糖尿病診斷和篩查中的價值以及中國開展HbA1c標準化檢測研究的進程做了介紹，使得大家對這一項目的意義有了進一步的認識。
事實上，HbA1c用於評價糖尿病患者的血糖控制水平已有幾十年歷史。儘管近年來HbA1c的檢測方法、計量單位以及標準化日臻完善，但迄今爲止的很多國際糖尿病權威指南仍沒有推薦使用HbA1c篩查與診斷糖尿病，而是通過檢測空腹或糖負荷之後的血清葡萄糖來篩查與診斷糖尿病。鑑於現有診斷方法存在的缺陷，以及近年來HbA1c檢測技術的進步，HbA1c用於糖尿病的篩查與診斷已成爲一種趨勢。在2009年第69屆美國糖尿病協會（ADA）年會上，由ADA、歐洲糖尿病研究學會（EASD）以及國際糖尿病聯盟（IDF）組成的國際專家委員會指出，將HbA1c≥6.5％作爲篩查與診斷糖尿病的標準具有合理性，其準確性、敏感性與特異性也較爲滿意，其與血糖聯合使用，可進一步提高糖尿病診斷的敏感性，更有利於臨牀實踐。在2010年ADA指南中，HbA1c被正式列爲糖尿病診斷的指標，與血糖具有同等重要的位置。晚近，國際糖尿病與妊娠研究協會（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups-IADPSG）出臺最新指南，其中也把HbA1c作爲第一次產前檢查診斷糖尿病的指標。由此可見，HbA1c在糖尿病診斷和篩查中的地位已經得以確立。但是，臨牀醫生需要了解影響HbA1c檢測結果的因素、HbA1c的標準化、HbA1c用於篩查與診斷糖尿病的循證醫學證據、基於HbA1c與血糖檢測的糖尿病篩查標準等諸多問題。
下面發表的是我們不久前發表的一篇文章，其中詳盡地描述了HbA1c作爲糖尿病診斷和篩查指標的演變過程、臨牀意義以及注意事項等，相信會對大家有所幫助。
目前，糖尿病的早期診斷主要面臨以下諸方面的問題：首先，國際權威機構認可的在無症狀人羣中的篩查形式包括以問卷形式進行的糖尿病危險因素評估、空腹血糖(FPG)檢測和口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。後兩者均需要被檢查者隔夜禁食8 h以上，給臨牀實踐帶來了極大的不便。其次，糖尿病篩查的陽性標準與診斷標準相雷同。現在廣爲使用的篩查與診斷標準由美國糖尿病協會(ADA)於10年前制定。鑑於當時糖化血紅蛋白(HbA1c)的檢測方法尚未標準化，檢驗的同質性、敏感性較差，該標準認爲HbA1c不能用於糖尿病的診斷。之後，有關HbA1c能否用於診斷糖尿病的議題一直充滿爭議。
在2009年召開的第69屆ADA年會上，由ADA、歐洲糖尿病研究學會(EASD)以及國際糖尿病聯盟(IDF)成員組成的專家組發佈了國際委員會專家報告，建議將HbA1c作爲診斷糖尿病的方法之一。爲此，本文將就HbA1c作爲糖尿病篩查與診斷的指標相關問題作一綜述。
1 HbA1c用於糖尿病篩查與診斷的合理性
在臨牀實踐中，HbA1c用於篩查與診斷糖尿病具有一系列的優越性。首先，FBG與OGTT均需要被檢查者空腹至少8 h。如患者於早餐後或下午就診則無法做出診斷，除非存在較嚴重的高血糖，且症狀明顯。這一空腹採血的檢測要求大大減少了糖尿病的被檢出機率。ADA專家委員會在一份共識中對目前臨牀實踐中廣爲應用的OGTT以及FPG的缺點進行了詳盡的闡述。但該共識並未強調HbA1c較之於FPG的採血優勢——僅需採取靜脈血，甚至應用新一代的便攜式檢測儀，經毛細血管採血即可；無需禁食。其次，短期生活方式的改變不會影響HbA1c的檢測結果。在就診前數天或數週的短期節食或運動鍛鍊能顯著影響FPG與OGTT的檢測，而HbA1c則準確地反映了相對較長一段時期內（2~3個月）的平均血糖水平。第三，在臨牀實踐中，糖尿病的診斷並未完全拘泥於現有的標準。據Ealovega等統計，95%偶然發現的糖尿病僅檢測了隨機血糖(RBG)，而RBG是最不敏感的檢測方法。僅3%的篩查檢測了FBG，有2%的篩查使用的是HbA1c，而行OGTT的不到1%。另外，在2005年美國醫師協會年會上，一個獨立調查機構對參會的258名醫師進行了調查。在全部被調查者中，93.4%的醫師常規篩查糖尿病，有49%的醫師用HbA1c來篩查糖尿病，多達58%的醫師用HbA1c來診斷糖尿病。49%的被調查者甚至誤以爲，HbA1c用於糖尿病篩查已經得到國際權威機構的批准。事實上，HbA1c檢測已廣泛應用於無糖尿病史者。作爲糖尿病的一項篩查指標，HbA1c的價值已經得到實踐的檢驗。第四，HbA1c反映了患者血糖在一段時間內的平均水平，研究血糖控制與糖尿病微血管併發症相關性的多項大型臨牀試驗均無一例外地使用了HbA1c來評估血糖水平。根據現有的研究數據，HbA1c是與糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病以及糖尿病神經病變相關性最好的檢測指標。最後，HbA1c廣泛應用於評估糖尿病患者的血糖控制水平，爲臨牀醫師所熟悉。在一些不具備HbA1c檢測條件的偏遠落後地區，可考慮推廣便攜式HbA1c檢測儀。HbA1c的檢測費用相對較高，但考慮到其對糖尿病微血管以及大血管併發症獨特的預測價值，HbA1c無疑是性價比最具優勢的檢測指標。血糖是如今應用最爲廣泛的檢測指標。但是，如能把HbA1c納入現有的診斷標準，這對於無法開展HbA1c檢測的地區將無任何不利影響，這些地區僅需繼續應用原有的診斷標準即可。
2 HbA1c用於糖尿病篩查與診斷的準確性、敏感性與特異性
在美國國家糖基化血紅蛋白標準化協作組(NGSP)的努力下，HbA1c的檢測在世界範圍內的標準化已初見成效。當前，在美國，超過99%的實驗室已採用了經NGSP認證的HbA1c檢測體系。NGSP的認證標準愈加嚴格，檢驗設備製造商必須控制檢測偏倚的95%可信區間(CI)於0.85%之內方能獲得認證，該規定自2007年9月起生效。
與HbA1c相比，FPG既缺乏穩定性，又具有一定的實驗室變異。Petersen等發現，同一個體的FPG隨不同檢測時間的變異約12%~15%，而HbA1c的變異僅1.9%。Ollerton等[9]報道，FBG的個體間變異爲14%[2個標準差(SD)]。Sacks等報道，同一個體的HbA1c隨不同檢測時間的變異小於2%，而FBG的變異約4%。 FPG的個體變異約13.7%，加上其實驗室變異，FPG測得值爲126mg/dl的95%CI爲(103~149)mg/dl。
Bennett等近來進行了一項薈萃分析，旨在評估HbA1c用於篩查2型糖尿病的準確性。該研究視OGTT爲糖尿病診斷的金標準，比較了HbA1c與FPG的診斷價值。研究者共檢索到63篇相關文獻，其中9篇斷面研究符合入組標準，發表年限自1998～2004年。在入組的9個研究中，有7個使用了Receiver operating characteristic (ROC)分析方法計算出診斷糖尿病的HbA1c切入點。經薈萃分析發現，就糖尿病篩查而言，並無證據表明FPG優於HbA1c。HbA1c的特異性稍高於FBG，而敏感性略低。HbA1c診斷糖尿病的切點應爲6.1%~6.2%，與其他學者的報道相類似。
2002年，Rohlfing 等分析了第三次全美健康與營養普查(NHANES III)數據，計算了相對於FPG，HbA1c診斷糖尿病的敏感性與特異性。研究者認爲HbA1c診斷糖尿病的特異性較高，且方便篩查，並把HbA1c的切點定爲6.1%，即高於NHANES III 健康人羣HbA1c平均值2個SD以上者。近來，Buell等對1999~2004年的NHANES數據進行了類似的分析。該研究所用糖尿病診斷標準爲FPG ≥ 126 mg/dl。經ROC分析發現，切點定爲5.8%時診斷的敏感性(86%)與特異性(92%)之和最高。研究者認爲，若HbA1c高於5.8%則應作進一步篩查，排除糖尿病。
Nakagami等近來評估了HbA1c與FPG診斷糖尿病的價值。該斷面研究在日本的一個城市中進行，受試者共1904人，年齡介於35~89歲。研究者發現HbA1c與FBG的ROC值幾乎等同，分別爲0.856與0.902，認爲兩者都是較好的診斷指標。Perry等對FPG爲(100~125)mg/dl的患者行OGTT，發現FPG較OGTT診斷糖尿病的敏感性差。若在FPG＞100 mg/dl這一篩查條件的基礎上加上HbA1c＞6.1%，則篩查的敏感性將從45%大幅提升至61%。在NHANES Ⅲ研究中，Selvin等反覆檢測了685名無糖尿病史受試者的FPG、2 h血糖(PG)與HbA1c。經反覆測量發現，2 h PG在同一個體的變異最大（變異係數16.7%），而FPG與HbA1c則分別爲5.7%和3.6%。研究結論爲，2 h PG與FPG的變異性均大於HbA1c。該研究的結果驗證了前面數個研究得出的HbA1c較FPG更穩定、變異性更小的結論。
最後，有3項研究探討了HbA1c對新發糖尿病的預測價值。Edelman等在一家退伍軍人醫院隨訪了1253名受試者3年餘，應用多元logistic迴歸模型分析發現，基線HbA1c是新發糖尿病最強的預測因子。Droumaguet等在法國進行了一項總計2820名受試者參與的名爲“胰島素抵抗綜合徵”的隊列研究，發現隨基線HbA1c升高，經FPG診斷的糖尿病患病風險按指數規律升高。HbA1c預測糖尿病的敏感性爲64%，特異性爲77%，HbA1c的切點爲5.9%。日本學者Inoue等發現，基線HbA1c≥5.8%（該研究採用的正常上限）的受試者，無論FPG如何，7年後被診斷糖尿病的風險是HbA1c低於5.8%者的兩倍。
3 影響HbA1c檢測結果的因素
多種疾病能影響HbA1c的檢測結果，常見的有腎功能不全、血紅蛋白病等。血紅蛋白S與血紅蛋白C均能干擾某些檢測HbA1c的方法。2007年，在全美範圍內，約14%的HbA1c檢測體系受血紅蛋白S的干擾，11%受血紅蛋白C的干擾。由於檢測技術的進步，到了2008年，這兩個比例均降至5%。關於血紅蛋白E是否能干擾HbA1c的檢測，目前尚缺乏相應研究。任何縮短紅細胞壽命的因素，如溶血性貧血，均能降低HbA1c，因爲紅細胞暴露在周圍環境中葡萄糖的時間減少了。活動性出血時，網織紅細胞生成增加，紅細胞平均壽命縮短，因此HbA1c降低。相反，任何增加循環中紅細胞平均壽命的因素，如脾切除（紅細胞清除率降低）、再生障礙性貧血（網織紅細胞產生障礙）等，將使HbA1c升高。同時，HbA1c還存在着與血糖水平無關的種族差異。有研究發現，非洲裔美國人的HbA1c平均值比白人高0.4%~0.7%。上述差異存在的原因仍有待進一步研究。其他能影響檢測結果的因素包括口服大劑量的水楊酸鹽、維生素C、維生素E以及嚴重的缺鐵。曾有病例報道稱，服用氨苯碸能降低HbA1c。
上述因素均能顯著影響HbA1c用於糖尿病篩查或診斷的準確性，但可通過以下3種途徑進行彌補：首先，貧血患者的HbA1c不能用於糖尿病的篩查或診斷。其次，若基於HbA1c尚不能明確診斷，則需行進一步檢查。最後，對於特定人羣應使用最合適的檢測方法，在血紅蛋白病的高發地區應使用不受異常血紅蛋白乾擾的HbA1c檢測方法。
4 HbA1c計量單位的演變
作爲血糖控制的一項重要指標，HbA1c的檢測正趨向於使用質譜法進行分析，而之前被批准用於HbA1c檢測的實驗方法如高效液相色譜法等將被繼續使用。有學者認爲，可以使用HbA1c估算的平均血糖值（A1c derived average glucose, ADAG或estimated average glucose, eAG）來報告HbA1c的檢測結果，換算公式爲：ADAG (mg/dl) = 28.7×HbA1c%－46.7。將HbA1c轉換爲更加直觀的平均血糖值更有利於患者對檢測結果的理解，亦有利於糖尿病教育。2009年ADA年會專門設立了一個辯論欄目，重點討論了實驗室是否需要同時報告HbA1c 值以及基於HbA1c 而推算出來的平均血糖值（即eAG或ADAG）。迄今爲止，NGSP標準化的HbA1c可以使用包括(%)、mg/dl (mmol/L)、mmol/mol等多種計量單位。ADA以及美國臨牀化學學會均建議，在報告HbA1c的同時可以報告ADAG值，但英國和德國等國家卻不同意這一舉措。然而，無論HbA1c的檢測結果以何種形式表示或報告，均不會影響HbA1c應用於臨牀實踐，且對於HbA1c用於篩查與診斷糖尿病的價值不會有任何影響，臨牀醫生可以自己決定使用何種報告方式。
5 HbA1c用於診斷糖尿病
儘管精確的HbA1c切點制定具有不可避免的人爲因素，Saudek等在2008年發佈的一項專家共識中建議，以HbA1c≥6.5%作爲診斷糖尿病的切點（詳見表1）。當然，僅HbA1c升高並不足以確診，還需重複檢測一次。如第一次HbA1c檢測明顯升高(≥7.0%)，複查HbA1c一次即可確定診斷，因HbA1c的檢測不受短期生活方式改變以及進食干擾。如第一次HbA1c爲6.5%~6.9%，應進一步查FPG或2 h OGTT血糖以確認，這將避免非血糖因素導致的HbA1c輕度升高。在貧血或其他影響因素存在時HbA1c不能作爲篩查的依據。這樣，HbA1c與一次血糖檢測（FPG或OGTT）可以在同一天完成，無需重複血糖檢測即可確診。而現行篩查方法中，血糖檢測（FPG 或OGTT）應在另一天重複，且應在空腹、維持正常生活方式的前提下。因此本法的可操作性更好、更加便捷、人性化。
2009年ADA年會上，國際專家組的報告中指出，將HbA1c≥6.5%作爲診斷糖尿病切點具有良好的敏感性和特異性，而6.5%＞HbA1c≥6.0%可以作爲糖尿病高危性的標誌，但達到這一數值並不代表糖尿病風險一定會升高。雖然這個報告還沒有得到任何一個國際權威組織的認可，但它正在促進這些專業機構儘快納入HbA1c作爲糖尿病的新的診斷措施。事實上，ADA已經對此做出反應，並原則上同意採納國際委員會的這項建議。
6 HbA1c用於診斷糖尿病的循證醫學依據
現有糖尿病診斷標準採用的血糖切點（FPG≥126 mg/dl，RPG或2 h OGTT PG≥200 mg/dl）是基於血糖與視網膜病變的相關性。表2的數據顯示，HbA1c與視網膜病變相關性不劣於FPG及2 h PG。在選擇合適的HbA1c切點作爲糖尿病診斷標準時，Saudek參考了NHANES Ⅲ研究全體受試者的HbA1c平均值(5.17%)與SD(0.45%)。6.5%剛好略低於平均值+3SD(6.52%)。相對於現有的基於血糖的糖尿病診斷標準，以6.5%的HbA1c爲切點的診斷特異性爲99.6%，敏感性爲43%~44%，上述數值來自NHANES Ⅲ以及1999～2004年NHANES的研究數據。表2比較了基於這兩項研究，採用不同HbA1c切點的糖尿病診斷敏感性與特異性。6.5%的切點選取完全基於統計學考慮（平均值+3SD）。較之於基於FPG 或OGTT的糖尿病診斷，該切點的特異性相當高，敏感性亦很合理。
7 基於HbA1c與血糖的糖尿病篩查標準的建立
篩查有別於診斷，前者更側重敏感性而非特異性。然而當前用於篩查糖尿病的血糖標準與診斷標準全完全雷同。應主要根據受試者的基本情況（年齡、危險因素等）判定是否有必要將其納入糖尿病的篩查之列。篩查的目的是識別出需要進一步檢查或干預的對象，即患病者或高危人羣，以利於糖尿病的預防以及高危人羣的密切隨訪。處於糖尿病前期的人羣[包括空腹血糖受損（IFG）與糖耐量減低（IGT）]進展爲糖尿病的風險大大增加，而有效干預則能降低上述風險。
根據Bennett等的薈萃分析，HbA1c與FPG對於IFG以及糖尿病的診斷具有較好的的敏感性與特異性，但是二者診斷IGT的敏感性較低，不及OGTT，OGTT是診斷IGT的金標準。但是，由於OGTT相對於FPG具有耗時、相對昂貴、依從性差等缺點，更多的篩查僅檢測了一次FPG。FPG檢測的變異性相當大，這樣就導致部分IGT甚至糖尿病患者可能被漏診。由於FPG這一篩查指標不夠敏感，患者對於OGTT的依從性較差，許多發現IFG者事實上已經進展爲糖尿病卻未得到診斷。無論是經FPG、OGTT還是HbA1c篩查，發現糖尿病前期者均應密切隨訪。HbA1c是一個非常實用的篩查指標。Saudek等推薦使用HbA1c的人羣平均值+2SD(6.0%)作爲糖尿病的篩查切點。基於兩次NHANES研究的數據，HbA1c＞6.0%篩查糖尿病的敏感性合理(63%～67%)，特異性較高(97%～98%)，從而避免了過高的假陽性率。
8 結語
目前糖尿病的診斷與篩查標準存在嚴重的缺陷，包括：受試者需禁食，FPG的變異性較大，OGTT較繁瑣，依從性差， 重複性差; 基於血糖的檢測需隔日重複，缺乏合理的篩查標準。上述缺陷造成臨牀實踐中糖尿病的診斷效率低下、診斷延遲甚至漏診，貽誤最佳治療時機。因此，應將目前廣爲認可與使用的血糖檢測與HbA1c進行整合，分別制定不同的糖尿病篩查與診斷標準。HbA1c≥6.5%加一種血糖檢測可以確診糖尿病。該切點的特異性與敏感性均較合理。應建立有別於糖尿病診斷的篩查標準，包括HbA1c＞6.0% 以及FPG與RPG檢查，若篩查結果爲陽性，應行進一步檢查，密切隨訪。
表 1 整合HbA1c的糖尿病篩查與診斷標準
篩查
診斷
FPG ≥ 100 mg/dl
FPG ≥ 126 mg/dl
HbA1c ＞ 6.0%
HbA1c ≥ 6.5%
RPG ≥ 130 mg/dl
RPG ≥ 200 mg/dl
2-h OGTT ≥ 200 mg/dl
若篩查結果爲(-)，3年後複查
除非症狀明顯，否則需重複2次方可確診
若有一項篩查結果(+)但低於診斷標準，行另一項檢測，使用不同的檢測項目
HbA1c(+)加上1項基於血糖（FPG或OGTT或RPG）的檢測(+)可確診，或第一次HbA1c ≥ 7.0%，第二次HbA1c ≥ 6.5%亦可確診
若篩查結果高於診斷標準，但第二次檢測結果未達診斷標準，1年後複查
若篩查(+)，但低於診斷標準，需要重複2次檢測均達診斷標準
表 2 不同HbA1c切點診斷糖尿病的敏感性與特異性對比（以基於FPG的診斷爲參照，數據分別來自兩次NHANES研究）
HbA1c
敏感性(%)
特異性(%)
NHANES III
NHANES, 1999~2004
NHANES III
NHANES, 1999~2004
5.6%
83.4
88.6
84.4
80.3
6.1%a
63.2
66.6
97.4
98.0
6.5%
42.8
44.3
99.6
99.6
7.0%
28.3
25.3
99.9
99.9
a此處切點爲6.1%，因爲NHANES III研究中僅給出了上述切點相應的數據，切點選取根據平均值+倍數SD