女性非小細胞肺癌之特點剖析

時間: 2012-04-27
 肺癌作爲全球範圍發病率和死亡率最高的惡性腫瘤一直倍受關注,而女性肺癌發病率的迅速增長以及有別於男性肺癌的臨牀病理分子特徵和對某些治療的特殊反應及良好預後,更是引發人們對其研究和探索的熱度。
    相信隨着肺癌研究的深入,我們對女性肺癌的認識由淺入深,由感性到理性,也希望這種認識能夠逐步轉化並指導我們對女性肺癌的臨牀實踐,提高女性肺癌的整體治療水平,延長女性肺癌患者的生存。
    女性肺癌發病率和死亡率迅速攀升
    20世紀30年代以來,隨着全球工業化進程,肺癌發病率開始上升,到20世紀中期達高峯,成爲男性癌症相關死亡的主要原因。隨着戒菸和生活習慣的改變,在 歐美等發達國家,男性肺癌發病趨於平緩,甚至開始出現下降趨勢;而與之相反,女性肺癌的發病率出現快速上升,其發病高峯預計在2020年出現。男性肺癌的 年齡標準發病率爲35.5/10萬人年(中國爲42.4/10萬人年),女性爲12.1/10萬人年(中國爲19.0/10萬人年);但在40~79歲的 不吸菸人羣中,女性肺癌的發病率高於男性(14.4~20.8/10萬人年 vs. 4.8~13.7/10萬人年)。
    男性肺癌的死亡率已達“平臺期”,而女性肺癌的死亡率在近30年來迅速增長,自1970年以來已增長4倍。男性及女性肺癌的年齡標準死亡率分別爲31.2/10萬人年、10.3/10萬人年;我國分別是28.60/10萬人年和12.18/10萬人年。多種因素參與女性肺癌發病
    與男性肺癌相似,女性肺癌的發生是多種因素共同作用的結果。所有可能導致肺癌的因素,如輻射、環境污染、接觸石棉、遺傳、既往的肺部疾病等均參與女性肺癌的發生,但如下幾方面的因素更值得重視。
    吸菸是肺癌的首要致病因素。由於女性吸菸高峯晚於男性,且戒菸比例較低,因此與男性肺癌不同,女性肺癌的發病、死亡率仍在持續上升。與男性相比,被動吸菸 是女性肺癌的易患因素,其吸入的複雜成分稱爲環境菸草煙霧(ETS),是A級致癌物。一些研究初步表明,ETS增加了不吸菸女性肺癌發生風險。但被動吸菸 與女性肺癌是否存在量效關係,目前尚無定論。相比歐美,中國女性因烹調油煙致肺癌的因素也受到更多關注。女性肺癌分期較早 腺癌多見
    女性肺癌患者中不吸菸人數的比例高於男性(53% vs. 15%)。在不吸菸人羣中,女性肺癌的發病率爲14.4~20.8/10萬人年,男性爲4.8~13.7/10萬人年。將非小細胞肺癌(NSCLC)相關 臨牀研究中納入的患者分爲所有期別、早期和晚期三種情況,發現在所有期別NSCLC患者組中,女性比男性年齡偏小,分期較早,且腺癌多見;在早期 NSCLC患者組中,女性也比男性分期更早,以腺癌或大細胞癌多見;而在晚期NSCLC患者組中,女性腺癌多見,超重或肥胖及貧血少見。
    隨着分子生物學技術的進步和腫瘤相關基礎研究的深入,越來越多的研究提示女性肺癌可能更易發生分子變異。
 p53突變   Mollerup等報道,女性吸菸者肺內DNA加合物的水平高於男性。Toyooka等發現吸菸女性患者的突變率明顯高於非吸菸女性和吸菸男性。
    表皮生長因子受體突變  EGFR突變多見於東方人種、女性、支氣管肺泡癌或包含支氣管肺泡癌的腺癌和不吸菸者,並預示對EGFR-TKI治療有效。在IDEAL和INTACT研 究中,女性患者的EGFR突變率高於男性(19% vs. 9%)。吳一龍教授對中國大陸肺癌人羣EGFR突變的薈萃分析顯示,國人總體突變率爲30.04%,女性患者的突變率高於男性(42.9% vs. 23.1%)。女性患者從治療中獲益更多
預後相對更好
    如果不進行NSCLC的期別分層,無論何種病理類型、分期及接受何種治療,女性患者的預後相對更好。中國臺灣Hsu等對738例NSCLC患者進行分析顯 示,女性患者的生存優勢可能與其年齡小、吸菸人數少有關。Ries則認爲在多項影響預後的因素中,分期最重要,分期越早預後越好。
    由於NSCLC預後分析的研究包括了不同期別的NSCLC患者,接受的治療多樣,合併症不均衡,並含有其他預後因素,因此所得結論有待進一步驗證。鑑於上述,我們儘可能對影響預後的NSCLC期別進行分層,以瞭解性別在其預後中的作用。  

早期非小細胞肺癌
術後
    目前多認爲女性是早期NSCLC術後獨立的預後因素,且不受分期影響;也有研究認爲,Ⅰ~Ⅲ期女性NSCLC患者的生存優勢隨分期逐漸縮小,至Ⅲ期時消失;另有研究發現,早期NSCLC術後女性患者不具有生存優勢。
    韓國Chang等回顧性分析了接受手術的2770例NSCLC患者(男性1689例,女性1081例)生存情況,發現女性5年生存率高於男性(81% vs. 70%,P<0.001);腺癌患者中,pTNM分期爲Ⅰ期的女性、男性5年生存率分別爲95%和87%(P<0.001),Ⅱ期或更晚期別的兩組患者5 年生存率分別爲58%、51%(P=0.017)。而在非腺癌患者中,Ⅰ期(P=0.313)、Ⅱ期或更晚期別(P=0.770)患者的5年生存率則無性 別差異。Minami等隨訪了1242例肺癌術後患者的生存情況,顯示只有60歲以上年齡組女性比男性有生存優勢(P<0.05)。所以女性對早期 NSCLC術後的預後影響受病理類型、年齡等因素干擾。
無法手術、接受放療者
    McGovern等回顧性分析了831例接受放療的Ⅰ~Ⅲ期NSCLC患者,發現女性的5年生存率(16.1% vs. 28.6%, P<0.001)、5年無進展生存率(20.1% vs. 31.2%,P=0.02)、5年無遠處轉移生存率(37.6% vs. 48.8%,P<0.02)均高於男性;多變量分析也顯示,男性患者預後差(P<0.02)。可見在此組患者中,女性更具有生存優勢。
輔助化療
    多項研究表明,Ⅱ期NSCLC術後輔助化療可使5年生存率提高5~8%;多變量分析顯示,女性可能獲益更多。IALT研究比較了Ⅰ~Ⅲ期NSCLC術後接 受3/4週期順鉑爲基礎化療和觀察組的預後,發現輔助化療組的女性死亡風險低於男性。ANITA研究中,ⅠB~ⅢA期NSCLC術後接受長春瑞濱聯合順鉑 (NP方案)輔助化療,女性5年生存率比男性提高13%。JBR.10研究對比了ⅠB~Ⅱ期NSCLC術後接受NP方案輔助化療和觀察組的預後,顯示 35%的女性患者生存期延長。
    然而,Jean-Pierre Pignon等彙總分析了5項NSCLC術後順鉑爲基礎輔助化療的大型臨牀研究,未發現女性接受輔助化療後較男性有生存優勢。NSCLC Meta分析合作組織也有類似數據報道。因此,早期NSCLC術後輔助化療的生存優勢是否有性別差異需進一步驗證。

晚期非小細胞肺癌
分子靶向治療
    分子靶向藥物的出現爲晚期NSCLC治療提供了新選擇。隨着臨牀經驗的不斷積累,發現女性患者從中獲益更多。ISEL研究探討了吉非替尼對照安慰劑治療復 發晚期NSCLC的療效,雖然在總體人羣中,吉非替尼組無生存優勢,但女性患者的客觀緩解率(ORR)高於男性(14.7% vs. 5.1%)。INTEREST研究比較了吉非替尼和多西他賽在復治晚期NSCLC治療中的作用,發現兩組中女性患者的OS均比男性長(吉非替尼 組:11.2個月 vs. 6.1個月;多西他賽組:10.0個月 vs. 7.0個月)。BR.21研究比較了厄洛替尼與安慰劑在標準化療失敗後晚期NSCLC患者中的價值,發現女性患者中,厄洛替尼組與安慰劑組的中位生存時間 (MST)分別是8.4個月、6.2個月,男性患者中分別爲5.7個月、4.5個月,四組之間無統計學差異(P=0.76),因此認爲性別不是厄洛替尼的 療效預測因素。但由於無論在厄洛替尼組(8.4個月vs.5.7個月)還是安慰劑組(6.2個月vs.4.5個月),女性患者的MST均比男性延長,所以 作者認爲女性患者預後更好。
化療
    許多研究顯示晚期NSCLC女性患者從化療中獲益更多,但對治療的耐受性低於男性。ECOG 1594研究對比了紫杉醇聯合順鉑、吉西他濱聯合順鉑、多西他賽聯合順鉑和紫杉醇聯合卡鉑方案一線治療晚期NSCLC的作用,發現雖四組患者之間的 ORR、MST均無差異,但女性的MST(9.1個月 vs. 7.4個月)、1年生存率(38% vs. 30%)、2年生存率(30% vs. 10%)均優於男性。Yamamoto等觀察了紫杉醇聯合卡鉑治療227例ⅢB/Ⅳ期 NSCLC療效的性別差異,發現女性和男性兩組患者的ORR均爲39%;但女性PFS(5.3個月vs. 4.4個月,P=0.0081)及MST更長(22.2個月vs . 11.9個月,P<0.001)。女性3/4度中性粒細胞減少的發生率高於男性(39% vs. 15%,P<0.001)。
    也有研究表明, 女性患者接受化療並不比男性具有生存優勢。進一步分析發現,晚期NSCLC女性患者是否能從化療中獲益,受病理類型、年齡等因素影響。Albain等在 2007年ASCO會議上報道,接受化療的晚期NSCLC患者中,女性MST、1年生存率、2年生存率雖都優於男性,且死亡風險下降14%;但進一步分析 發現,只有在60歲以上患者中,女性才具生存優勢。Wheatley-Price等發現,晚期NSCLC女性患者的ORR較男性高(42% vs. 40%,P=0.01),OS較男性長(9.6個月 vs. 8.6個月,P=0.002),標準年齡、分期、一般狀況評分及組織學類型的生存時間亦存在差異(P=0.0005);但進一步分析顯示,僅在腺癌患者 中,女性生存期較男性長(P=0.006)。對比培美曲塞聯合順鉑(PC)與吉西他濱聯合順鉑(GC)方案一線治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨牀研究 (JMDB)中,無論是PC組(13.3個月vs. 9.6個月)還是GC組(11.4個月vs. 9.9個月),女性的MST均比男性長,且女性從PC化療中生存獲益更多。

作者:劉曉晴 王偉霞  軍事醫學科學院附屬307醫院肺部腫瘤內科

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