一例廣泛期小細胞肺癌的循證治療(2)

時間: 2011-10-15

    4 檢索證據的分級
    對臨牀研究證據的分級我們採用牛津大學循證醫學中心2001 年證據分級標準,選用1a-1c 級證據,對於循證指南建議的證據級別高低我們採用2004 年GRADE 證據等級標準來進行評價,並用以下原則選擇合適的指南:臨牀指南是否爲循證指南;指南的患者納入標準與本例患者的基線情況如年齡、性別、疾病分期等相似,並在同等條件下首選本國指南和最新版本的指南。
    5 證據檢索的結果
    共納入10 篇隨機對照試驗(RCT),13 個系統評價/Meta分析和3 篇臨牀指南。
    5.1 廣泛期小細胞肺癌患者是否能從化療或放療中受益?化療是否減低了患者的生活質量?
    ACCP(American College of Chest Physicians)2007 年循證臨牀實踐指南指出:對於廣泛期小細胞肺癌患者,強烈推薦給予預防性頭顱照射(PCI)和化療。Agra 等2003 年的1篇Cochrane 系統評價(共納入2篇RCT ,65例患者)表明:與最佳支持治療相比,化療延長了晚期小細胞肺癌患者的生存率,但化療對於患者生活質量的影響尚不清楚(1a,A);Bozcuk 等2005 年的1 篇 Meta 分析(共納入14 篇RCT,2550 例患者)表明:維持化療和鞏固化療都提高了小細胞肺癌患者的生存率(1a,A);Prophylactic CranialIrradiationOverviewCollaborative Group 2000 年的1 篇Cochrane 系統評價(共納入7 篇RCT, 987 例患者)表明:預防性頭顱照射顯著提高了完全緩解的小細胞肺癌患者的生存率和無疾病生存率(1a,A)。Meert 等的1 篇Meta 分析(共納入12篇RCT,1547 例患者)也表明:預防性頭顱照射(PCI)減少了腦轉移的發生率並提高了生存率,但這種獲益只針對沒有全身神經心理障礙或顱腦影像學檢查正常者,PCI 的遠期毒性尚無法提前評估(1a,A)。2007 年Slotman 等在《新英格蘭雜誌》上發表的1 篇RCT(286 例患者)也表明:對於廣泛期小細胞肺癌患者,接受放療者( 試驗組) 發生腦轉移的機率是不接受放療者(對照組)的0.27 倍,試驗組和對照組在1 年內發生腦轉移的累計危險度分別是14.6%、40.4%,放療使中位無病生存時間從12.0 周增加到14.7 周,中位生存時間從5.4 月增加到6.7 月,試驗組和對照組1 年生存率分別爲27.1% 和13.3%(1a,A)。
    5.2 由於化療毒副反應致使部分患者治療無法延續,艾迪注射液是否具有減毒增效的作用?是否可以提高患者的生活質量?
    艾迪注射液是從人蔘、黃芪、刺五加、斑蝥中提取的一種新型多靶點抗癌藥物。艾迪注射液對於小細胞肺癌的療效尚無可靠的大型研究。檢索到的指南均未提及艾迪注射液,王屏等所做的RCT(68 例患者,2004 ~ 2006 完成)提示:艾迪注射液可作爲一種有效的化療增效減毒劑,配合化療治療中晚期肺癌(1b,C);趙新華等所做的1 項RCT(72 例患者,2001 ~ 2003 年完成)提示:艾迪配合聯合化療治療中晚期惡性腫瘤有助於臨牀症狀的改善和生存質量的提高(1b,C);莫海鷹等所做的一項RCT(86 例患者,2002 ~ 2004 年完成)提示:化療聯合艾迪注射液治療晚期肺癌,可提高患者生活質量(1b,C)。由於上述研究方法學質量不高,證據論證強度不高,有待高質量大樣本的隨機對照研究進一步證實。
    5.3 單純化療或放療與化療加放療相比較,療效有無差別?以何種化療或放療方案爲優?不良反應如何?
    目前尚無單純化療或放療與化療加放療相比治療廣泛期小細胞肺癌的大型研究。ACCP 2007 年循證臨牀實踐指南指出:廣泛期小細胞肺癌應接受4 ~ 6 個週期的以順鉑或卡鉑爲基礎的聯合化療,順鉑可以與足葉乙甙或喜樹鹼-11聯合化療(A 級證據)。2000 年歐洲肺癌工作組(EuropeanLung Cancer Working Party,ELCWP) 撰寫的一篇系統評價(納入1980 ~ 1998 年間的36 篇RCT,共7 173 例患者,納入RCT 質量較高)提示:EP 方案(順鉑+ 足葉乙甙)是小細胞肺癌化療最標準的化療方案(1a,A);但在日本IP 方案( 依立替康+ 順鉑) 已作爲廣泛期小細胞肺癌治療的一線標準方案,2001 年日本臨牀腫瘤研究組(J9511)的一項關於IP方案與EP 方案治療廣泛期小細胞肺癌的Ⅲ期RCT 研究結果顯示:IP 方案的有效率與中位生存期均優於EP 方案;完全緩解率和部分緩解率IP 方案組分別爲2.6% 和81.8%,EP 方案組分別爲9.1% 和58.4%; 中位生存期IP 方案組爲12.8 個月,EP 方案組爲9.4 個月;1 年生存率IP 方案組爲58.4%,EP 方案組爲37.7% ;兩年生存率IP 方案組爲19.5%,EP 方案組爲5.2% ;中位疾病進展時間IP 方案組爲6.9 個月,EP 方案組爲4.8 個月;血液學毒性EP 方案組多於IP 方案組;而腹瀉在IP方案組多於EP 方案組;在噁心和嘔吐方面兩組無顯著性差異(1b,B)。隨後Hanna 等於2006 年進行的另一項IP方案與EP 方案對比治療廣泛期小細胞肺癌的Ⅲ期RCT 研究結果顯示:兩組在總有效率、中位生存期、1 年生存率、中位疾病進展時間方面差異均無統計學意義(1b,B)。國內潘登等的RCT 結果也表明:IP 和 EP 方案是治療廣泛期小細胞肺癌的有效方案,IP 方案與 EP 方案療效相似而血液學毒性較輕,IP 方案的腹瀉毒性較明顯,可以通過對症治療控制(1b,B)。美國設計的另一項RCT(S0124)重複了J9511 試驗以證實上述研究結果的差異與基因多態性之間的關係,2008年研究結果表明:IP 方案與EP 方案相比治療廣泛期小細胞肺癌在總應答率、生存率方面相似,IP 方案血液學毒性較少但胃腸道毒性較多,作者指出種羣相關的基因組學的差異或許能解釋J9511 和S0124 研究結果的分歧(1b,B)。Jiang 等發表的1 篇Meta 分析(納入3 篇RCT 共545 例患者)比較了IP 方案與EP 方案治療廣泛期小細胞肺癌的安全性,結果表明:當前研究證實接受IP 方案化療的病人發生3/4 級白細胞減少症、3 級貧血、3/4 級血小板減少症 、3/4 級中性粒細胞減少症比EP 方案少,但前者發生3/4 級腹瀉、3 級惡性/ 嘔吐要比後者多,二組方案在感染髮生方面無差異(1a,B)。1 篇Meta 分析(納入19 篇RCT,4 054 例患者)結果表明:小細胞肺癌患者用含順鉑的方案與含其他烷化劑的方案相比應答率和存活率更高,且未觀察到因化療引起死亡增加(1a,A)。
    5.4 目前患者已經發生肝臟多發性轉移,患者能否從經皮肝動脈化療栓塞術中受益?最佳治療手段是什麼?
    我們沒有檢索到經皮肝動脈化療栓塞術治療肺癌肝轉移的大型研究,只檢索到無法手術切除的肝癌的治療證據,美國放射學會(American College of Radiology,ACR)2007 年臨牀實踐指南指出:具有多病竈神經內分泌特徵的轉移性肝癌最適宜的治療手段是長效奧曲肽(善得定),其次爲動脈化療性栓塞和動脈栓塞。1994 年Malaguarnera 等的1 篇Meta 分析(85 篇RCT 共計6746 例患者)結果表明:手術不能切除的肝癌最有效的非手術治療方法是經導管動脈栓塞術和經導管動脈化學栓塞,全身化療和肝動脈內化療並非非常有效(1a,B)。2003 年Llovet 等的Meta 分析(14 篇RCT,1 443 例患者)結果表明:化療栓塞提高不能手術切除肝細胞癌的生存率可能會成爲標準的治療措施(1,B)。2002 年Cammà 等的Meta 分析(18 篇RCT)結果表明: 化療栓塞顯著提高不能手術切除肝細胞癌的兩年生存率,但其療效相對較小(1a,B)。
    5.5 惡性胸水的最佳治療手段是什麼?胸膜固定術中最佳的化學制劑是什麼?
    胸腔閉式引流術加胸腔內注入硬化劑(如滑石粉)或抗腫瘤藥(如博來黴素)被普遍認爲是惡性胸腔積液的標準治療,蘇格蘭校際間臨牀實踐指南網絡(Scottish IntercollegiateGuidelines Network,SIGN)肺癌治療指南指出:對於有惡性胸水的病人滑石粉是經胸腔鏡胸膜剝脫術最好的組織硬化劑,但只適合於能完全耐受全麻和鎮靜的病人,對不能耐受胸腔鏡操作的病人,應該用滑石粉膏劑做管狀胸廓造口術胸膜剝脫術。1 篇胸膜剝脫術治療惡性腫瘤性胸腔積液的Cochrane 系統評價(納入36 篇RCT 共計1499 例患者)結果表明:當前的證據支持胸膜剝脫術中需要化學硬化劑,滑石粉作爲組織硬化劑是最佳選擇,胸腔鏡胸膜固定術是胸膜剝脫術首選的技術,沒有證據表明滑石粉在胸膜剝脫術的應用會增加患者的病死率(1a,A)。Walker-Renard 等的一篇關於化學胸膜固定術治療惡性胸膜腔積液的系統評價(共計1 168 例患者)結果表明:多西環素和米諾環素完全應答率(complete response)分別是72% 和86%,是有效的四環素替代劑,滑石粉是最有效且最廉價的試劑(1a,B)。2007 年Yoshida 等的1 篇RCT(160 例患者)比較了用滑石粉膏劑和博萊黴素在牀邊膜剝脫術治療癌性胸水中的有效性、安全性及經濟性,結果顯示二者在完全有效率方面無差異,由於滑石粉廉價應該作爲首選(1b,B)。Sartori 等的一篇RCT(33 例患者)比較了博萊黴素和干擾素α-2b 治療癌性胸水的療效,結果顯示:博萊黴素比干擾素α-2b 更能有效緩解大量的快速復發的惡性胸水(1b,B)。Kuzdza 等的1 篇RCT比較了滑石粉和多西環素控制惡性胸水的療效,結果表明前者療效要優於後者(1b,B)。1 篇Cochrane 系統評價(共計1 168 例患者)的研究結果表明滑石粉治療惡性胸腔積液在提高有效率、減低複發率方面均優於博來黴素,而在病死率、引起發熱和疼痛等不良反應方面二者無差異(1a,B)。綜上所述,當前證據顯示:滑石粉不但最有效且經濟、廉價,應作爲治療惡性胸腔積液的首選,其次爲博來黴素。
    6 評價證據
    在我們檢索的證據中,1a、1b 級證據均爲系統評價、Meta分析或RCT,經過嚴格的評價和篩選,混雜因素少,產生偏倚小,論證強度高。本文所用證據均爲1 類證據。
    7 結合具體病人應用證據
    根據以上證據結合患者意願及病人實際情況,我們制定了相應的循證治療方案:入院即給予抗炎、吸氧、化痰、保肝等對症治療及營養支持治療;向家屬詳細告知患者病情,患者及家屬拒絕經胸腔鏡胸膜腔內注入滑石粉和放射治療(預防性頭顱照射),故採用胸腔閉式引流術加經胸膜腔內注入博來黴素,待患者病情好轉後,採用EP 方案化療:足葉乙甙(120 mg,NS 250 ml,ivgtt,d1-d3)聯合順鉑(80 mg,GS250 ml,ivgtt,d1-3)化療,化療前後靜注格拉司瓊3 mg,每三週重複一次。化療至第4 個療程時由於患者卡氏評分低於50 分,一般情況差,未行第4 週期化療,給予對症、支持治療。入院後4 月患者醫治無效死亡,患者生存期要比廣泛期小細胞肺癌的平均存活期長,患者生活質量得以提高,家屬對治療滿意。

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