早產治療
具備繼續妊娠的條件
胎兒存活、無宮內窘迫、無畸形
估計出生後生活能力低
宮頸口擴張<4cm
伴有內外科合併症或產科併發症但不加重，病情也不影響胎兒存活
治療的目的與原則
目的：延長孕期，促胎肺成熟，改善新生兒預後
原則:
抑制宮縮
臥牀休息
病因治療和支持療法
促胎肺成熟
抗生素應用
宮縮抑制劑的選擇
β2腎上腺素能受體激動劑
硫酸鎂
鈣離子通道阻滯劑
前列腺素合成酶抑制劑
催產素受體拮抗劑
宮縮抑制劑選擇的相關因素
硫 酸 鎂
可能減少子宮肌層肌球蛋白輕鏈中細胞內鈣離子濃度，後者可以阻滯激酶磷酸化，而降低細胞的電勢能。
對胎心基線有影響
中毒劑量時可引起呼吸困難或者心臟驟停，阻斷肌肉神經傳導
對新生兒的短期效應包括肌張力低和呼吸抑制
前列腺素合成酶抑制劑
NSAIDs通過抑制環氧合酶，減少前列腺素的合成，因此可以防止花生四烯酸轉化成前列腺素。
對母體的副作用：在易感患者發生噁心、燒心、胃出血、出血時間變化、血小板減少症、哮喘
對胎兒的副作用：動脈導管收縮
早產患者COX抑制劑的作用尚無足夠證據。還需進行良好設計的臨牀試驗。
鈣離子通道阻滯劑
主要是硝苯地平用於治療早產，基於降低細胞內遊離鈣濃度可以抑制子宮收縮的假說
主要副作用：母體頭痛、潮紅和噁心
還需進一步研究，明確不同劑量的治療方案的效果，以及對母兒結局的影響
催產素受體拮抗劑
這類宮縮抑制劑（阿託西班）通過抑制催產素刺激宮縮而起作用。與效果相同的其他宮縮抑制劑相比（β興奮劑），較少引起母體的副反應，但臨牀試驗發現，與安慰劑對照相比，有嬰兒死亡的增加，因此還需謹慎。FDA沒有批准其用於抗早產治療。
宮縮抑制劑－β2腎上腺素能受體激動劑
第一代β2 型受體激動劑
異克舒令（isoxsuprine) 1964年用於臨牀
硫酸奧西那林（metaproterenol sulfate),1970年開始用於臨牀
上述兩藥物有一定效果，對心血管的副作用較大
第二代β2 型受體激動劑的研究和使用
安寶（利托君ritodrine)
舒喘靈（沙丁胺醇sulbutamol)
特布他林（terbutaline）
宮縮抑制劑－β2腎上腺素能受體激動劑
至今沒有絕對的β1 型或β2 型的激動劑，常常是一種藥物主要作用於一種受體而對另外一種受體也有一定程度的作用
特意製作的子宮平滑肌β2 受體激動劑 ― 安寶，是高選擇性β2 受體激動劑，也有少的β1 受體激動的作用
安寶（羥苄羥麻黃鹼／鹽酸利托君）
荷蘭solvay藥廠研製，1972年歐洲上市
1979年經美國FDA批准用於抗早產的藥物
目前仍是FDA唯一認可的抗早產藥物
FDA安全等級分級屬於B類
ACOG和國內抗早產Guideline的推薦用藥
安寶概述
全球80多個國家註冊，250萬以上婦女接受過治療
90年代在大陸上市
進入《國家基本藥物目錄》 和《國家基本醫保目錄》（2004）
安寶作用機理
高選擇性與子宮平滑肌細胞膜β2受體結合，抑制鈣的釋放，降低細胞內鈣離子濃度
降低鈣離子濃度，直接抑制肌球蛋白 -- 肌動蛋白收縮單位的結合
改善胎盤灌注量
安寶藥代動力學
注射劑：
0.15mg/分（15滴/分），1小時達最高血藥濃度32－55ng/ml，分佈半衰期6～9分鐘，消除半衰期1.7－2.6h, 90％在24h內經尿排出
片劑：
單次口服10mg，30-60分鐘血藥濃度達到最高5-15ng/ml，初始半衰期爲1.3小時，終末半衰期爲12小時。 90％在24h內經尿排出。生物利用度約30%。
安寶的適應證
預防妊娠20周以後的早產、先兆早產
前置胎盤、宮頸環扎術後發生的宮縮
安寶的適應證： ・晚期先兆流產 ・早產 ・胎膜早破 ・前置胎盤 ・多胎妊娠
安寶規格
注射劑：50mg ／支
片劑：10mg×10片／盒
安寶注射劑應用目的與時機
應用目的：抑制宮縮、防治早產
延長孕齡－－尋找病因、促肺成熟、宮內轉運
應用時機：患者被診斷爲先兆早產或早產的時候應用
患者出現宮縮、宮口變化
安寶注射劑應用方法
安寶片劑維持治療的應用方法
結束輸注前半小時,口服片劑10mg(1片), 最初24h內Q2h服用,即12片/日
此後10－20mg(1-2片)，Q4－6h,即8-12片/日維持，維持7－10天
24小時後，即第二天2片／4小時（12片／天）；第三天2片／6小時（8片／天）；共4盒
出院帶藥，第四天至第十天2片／6小時（8片／天）；共6盒
臨牀處理注意事項
■ 孕婦和胎兒心率加快--減敏現象
評價療效的指標之一
β受體衰減效應使孕婦胎兒心率可趨於平穩
▲心血管反應與宮縮抑制可通過調整給藥劑量和速度得到平衡控制
▲一般患者在靜脈應用後1－2小時心血管反應可耐受
▲一般患者心率在100－120次／分鐘範圍內，宮縮會得到很好的抑制。
臨牀處理注意事項
調節宮縮抑制與心血管反應的平衡，應以患者可耐受的心血管反應下的最小宮縮抑制劑量維持靜點
以低劑量開始靜點，給患者適應的時間
左側臥位
宮縮抑制後如必要可適當減小滴速至維持宮縮抑制的最小劑量
健康孕婦心率控制在140次／分鐘以下，一般需要控制在120次／分鐘以下，超過120次／分鐘可適當減小滴速
臨牀處理注意事項
血糖增高
原因：影響肝糖原、肌糖原分解
處理
無糖尿病患者可以不予治療，停藥後24h內可恢復正常
糖尿病患者慎用，應嚴密監測血糖，避免酮症酸中毒，必要時可加用胰島素或停藥
必要時輸注液可用生理鹽水稀釋液
臨牀處理注意事項
肺水腫：
引發肺水腫風險的原因
影響腎素－血管緊張素分泌，水代謝紊亂，水鈉儲留
長期大量補液
合併心臟病
持續性心動過速>140次/分鐘
子癇
多胎妊娠
與皮質類固醇合用
控制液量不超過2000ml/日
同時應用糖皮質激素時應注意減少輸液量
同時應用其他輸液藥物時應注意減少輸液量
應用安寶的監護
加強監測
前4h每30min監測1次
4h後每小時監測1次
靜點安寶後的前4個小時做心電監護，4小時後可定期監測各項生命體徵
血壓 脈搏 心率
宮縮情況
應用安寶前需做糖尿病篩查
如確診爲妊娠期糖尿病者，需酌情應用安寶；如應用安寶則密切觀察，必要時聯合應用胰島素
血鉀：靜點安寶1周以上，需要監測血鉀，必要時補鉀
與硫酸鎂注射液的比較
安全性分析
硫酸鎂與胎嬰兒產期死亡有顯著關聯。胎嬰兒死亡率在一定的小體重範圍內(700－1249g)和大劑量使用硫酸鎂(>48g)的情況下明顯增高。建議重新考慮是否將硫酸鎂作爲一線抗早產藥物，並以更詳細的臨牀試驗來評估硫酸鎂未被證實的產科療效以及對胎嬰兒長遠的影響。有循證醫學數據顯示硫酸鎂抑制宮縮較鹽酸利托君顯著增加新生兒死亡率?
血鎂濃度
2.1-2.9mmol／L 抑制宮縮
5mmol／L 抑制呼吸
12mmol／L 抑制心跳
與硫酸鎂注射液的比較
硫酸鎂抑制宮縮作用溫和，顯效慢，與它的用法相關
國外一般衝擊量4－6g，維持量2－6g／h，國內衝擊量一般4g，維持量1－2g／h。國內不能大劑量用的原因：
中國人的耐受性：硫酸鎂副作用較多發生，患者感覺難受，低劑量有的患者就不能耐受
國內不常規監測血鎂濃度，或監測結果反饋很慢
患者鎂中毒的個體差異大，也與腎臟排泄功能相關，不可預知
藥物在靶器官―子宮達到一定的濃度纔可發揮作用，硫酸鎂是全身鈣離子拮抗，達到有效濃度需要一定的時間
【禁 忌】
本品禁用於妊娠不足20周的孕婦；還禁用於延長妊娠對孕婦和胎兒構成危險的情況，包括： 1.分娩前任何原因的大出血，特別是前置胎盤及胎盤剝落。 2.子癇及嚴重的先兆子癇。 3.胎死腹中。 4.絨毛膜羊膜炎。 5.孕婦有心臟病及危及心臟機能的情況。 6.肺性高血壓。 7.孕婦甲狀腺機能亢進。 8.未控制之糖尿病患者。 9.重度高血壓。 10.對本品中任何成份過敏者。
羥苄羥麻黃鹼治療早產的臨牀觀察
朱寶餘等
《中華婦產科雜誌》1996；31（12）：721－723
試驗方法
126例先兆早產孕婦隨機分爲兩組,羥苄羥麻黃鹼組（64例）：50mg鹽酸羥苄羥麻黃鹼溶於5%葡萄糖液500ml中靜脈滴注,起始劑量0.05mg／min,10分鐘即增加至0.1mg／min。用胎兒監護儀監護,每10分鐘遞增0.05－0.1mg／min,直到宮縮被有效抑制,再繼續用該劑量維持滴注12小時後停藥。每日總量<150mg／1500ml。
硫酸鎂組（62例）：2.5g稀釋於25%葡萄糖液20ml中,10－20分鐘內緩慢靜注或5g加入5%葡萄糖250ml1小時滴完,1.5-2.0g／h靜脈滴注直至子宮收縮被抑制後,再維持2小時。每日總量<30g／1500ml。
試驗結果
試驗結果
試驗結果
羥苄羥麻黃鹼組的心血管反應
試驗結果
硫酸鎂組副反應
孕婦常有潮熱、胃腸不適,但無硫酸鎂中毒病例。
胎動減少和(或)胎心率基線變異減少41例,佔66.13%。
2例新生兒出現低鈣血癥。
口服鹽酸利托君在抗早產中的維持治療Oral ritodrine maintenance in the treatment of preterm labor.
Creasy RK, Golbus MS, Laros RK Jr, Parer JT, Roberts JM
Am J Obstet Gynecol.1980;137(2):212-219
試驗目的
探討口服鹽酸利托君預防早產、降低宮縮復發頻率的有效性
試驗方法
70例患者注射鹽酸利托君，59例有效抑制宮縮24小時後，排除再發宮縮病例後，隨機雙盲分爲試驗組（27例）與對照組（28例）
試驗組給予口服鹽酸利托君治療，劑量10－20mg/3-4h，對照組口服安慰劑。如宮縮控制滿意則維持治療至36周。試驗組與對照組如發生反覆宮縮，則重複注射治療後隨機分爲試驗組與對照組。
試驗結果
兩組需要重新注射給藥的病例及治療距復發宮縮或分娩間隔的比較
試驗結論
給予口服鹽酸利托君維持治療能夠有效地減少早產症狀的復發，減少了需重新住院治療的病例數
遠期隨診
美國資料隨診20名孕期用安寶母親的兒童，7－9歲，體格發育 、智力發育和未用藥組兒童無差異
門診多見的先兆早產患者
門診多見的先兆早產症狀
門診對於先兆早產患者的藥物治療
安寶片劑應用目的與時機
病房應用
應用目的：減少宮縮複發率，並減少繼續靜脈治療帶來的額外的不良反應
應用時機：抑制宮縮後維持治療―停止靜脈用藥前0.5小時開始口服
門診應用
應用目的：控制先兆早產早期症狀，以針對病因積極治療，預防早產的發生
應用時機：患者出現肚子發緊；下腹墜脹；腰背痠痛；見紅或血性分泌物；或有輕微的宮縮
安寶片劑門診治療的應用方法
一個療程10天
第一、第二天1片／4小時（6片／天）
第三至第十天2片／8小時（6片／天）；共6盒
安寶片劑應用注意事項
掌握適應證和禁忌證
初用患者低劑量開始口服；曾用患者（出院或門診）可適當增大每次用量或縮短服藥間隔
必要時門診短暫留觀，或減量，或增大服藥間隔
口服片劑最大量不超過12片／天
應用安寶與患者的溝通
在用藥前、後向孕婦耐心、細緻地講解安寶治療必要性、效果及用藥過程中會出現的心率增快。提前告訴患者可能會出現心慌、胸悶的情況，這是藥物起效的表現
應用注射劑
告訴患者醫生會加強對患者的監護，使患者對該藥做到心中有數而配合治療
如果發現心悸、胸悶、氣急而不能忍受者, 一般經吸氧或左側臥位後緩解；或以每0.5小時5滴／分鐘的速度減小滴速並保證宮縮得到抑制
門診應用片劑：給藥後短暫的留觀病人
告訴患者如果出現心慌的表現說明藥物起效
保證臥牀休息
可以減小劑量或加大服藥間隔來適應、緩解
安寶臨牀應用優勢
FDA唯一批准和ACOG推薦的預防早產的藥物
選擇性作用於子宮β2受體，抑制子宮平滑肌收縮頻率與強度
顯效時間快，有效提高分娩孕周，延長妊娠天數，減少宮縮復發
安全閾值寬，較硫酸鎂安全有效
宮縮抑制與心血管反應可平衡調節