來源：中國醫學論壇報
作者：復旦大學附屬腫瘤醫院放療科 許婷婷 胡超蘇
由於鼻咽部位置隱蔽，患者常無不適症狀，易造成誤診、漏診，在確診患者中，70%已爲中晚期。近年來，針對中晚期患者的綜合性個體化治療已成爲提高局部控制率與生存率的重要手段，然而常規放化療手段毒性反應較大，部分患者不能耐受，有些患者對基於鉑類的化療耐藥，對治療抵抗。越來越多的分子靶向藥物被應用於鼻咽癌的聯合放療中，可較特異地阻斷對腫瘤細胞生長起關鍵作用的信號傳導通路，在殺死腫瘤細胞的同時，減少對正常細胞的影響，毒副反應輕，安全性較好，能有效改善患者生存率和生活質量。
表皮生長因子受體抑制劑
抗EGFR單克隆抗體
西妥昔單抗 西妥昔單抗能與表皮生長因子受體（EGFR）特異性結合，抑制受體介導的多種信號傳導途徑，從而抑制腫瘤細胞生長。對於EGFR高表達的頭頸部腫瘤而言，西妥昔單抗顯示出了高療效和低毒性反應的優勢，於2006年被FDA批准與放化療聯合，治療頭頸部腫瘤初治患者。
邦納（Bonner）的研究表明，與單獨放療相比，大劑量放療+西妥昔單抗治療可顯著提高局部進展期頭頸部癌患者的中位局部控制時間（24.4個月對14.9個月）、中位無進展生存（PFS）期（17.1個月對12.4個月）和3年總生存（OS）率（55%對45%），且西妥昔單抗並未加重放療相關毒性作用。
EXTREME多中心隨機對照Ⅲ期臨牀研究表明，在標準化療方案中聯合應用西妥昔單抗能進一步提高患者生存率，且觀察到的中位OS期（10.1個月）長於以往Ⅲ期臨牀研究的數據。
對於鉑類耐藥人羣，西妥昔單抗同樣顯示出了優勢。巴塞爾加（Baselga）等納入96例鉑類耐藥的轉移或複發性頭頸部鱗狀細胞癌患者，給予西妥昔單抗+順鉑或卡鉑化療，意向治療人羣（ITT）療效評估顯示，有效率爲10%，疾病控制率達53%，中位至疾病進展時間（TTP）爲85天，中位生存期爲183天，治療耐受性好，最常見的不良事件爲痤瘡樣皮疹。
對於西妥昔單抗在鼻咽癌中的臨牀應用，目前文獻報道不多。陳（Chan）等的多中心Ⅱ期臨牀研究表明，對於既往鉑類治療失敗的復發或轉移性鼻咽癌患者，西妥昔單抗+卡鉑方案具有良好的臨牀有效性及安全性。
國內進行的多中心ENCORE研究納入100例鼻咽癌患者進行調強放射治療+同步放化療+靶向治療，放療劑量爲66~72 Gy/30~32 f，順鉑爲80 mg/m2，每3週一次，同時每週應用西妥昔單抗。中位隨訪330天，無局部復發及頸部淋巴結復發，4例發生遠處轉移。該研究顯示了西妥昔單抗治療頭頸部腫瘤的有效性。
尼妥珠單抗 尼妥珠單抗是國內正式上市的第一種人源化表皮生長因子單克隆抗體，人源化程度達95%，能顯著抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成，誘導分化，促進細胞凋亡，增強放化療療效，其靶向性強、毒副作用低。國內Ⅱ期臨牀試驗結果表明，尼妥珠單抗+放化療可將鼻咽癌3年生存率提高至84.29%。
目前西妥昔單抗己被列入2009年美國國立綜合癌症網絡（NCCN）頭頸部腫瘤聯合治療指南，尼妥珠單抗也被2009年NCCN指南中國版推薦用於晚期鼻咽癌的聯合治療。
小分子TKI
目前並無關於TKI的Ⅲ期臨牀研究，大多是集中於吉非替尼和厄洛替尼治療復發或轉移性頭頸部鱗癌的Ⅰ/Ⅱ期臨牀研究。
有研究顯示，吉非替尼治療後，OS期爲6~8個月，緩解率爲3%~10%。
蘇利赫斯（Soulieres）等用厄洛替尼治療復發或轉移性頭頸部鱗癌（Ⅰ/Ⅱ期研究），患者OS期爲6個月，緩解率爲4%。
TKI應用於晚期鼻咽癌的數據更爲有限。馬（Ma）等納入經一線或二線治療失敗的復發或轉移性鼻咽癌患者，給予吉非替尼500 mg/d口服，中位疾病進展（PD）時間爲2.7個月。黃（Chua）等的Ⅱ期臨牀研究，納入19例至少二線治療失敗的復發或轉移性鼻咽癌患者，給予吉非替尼250 mg/d口服，直至疾病進展或出現不能耐受的毒副反應。結果顯示，患者對治療的耐受性好，僅出現1/2級毒副反應，但部分緩解（PR）率及完全緩解（CR）率均爲0，中位PD時間爲4個月，中位OS期爲16個月。另一項關於厄洛替尼+順鉑及吉西他濱一線治療的研究正在進行中。
儘管EGFR-TKI的Ⅰ/Ⅱ期臨牀研究顯示出良好的應用前景，更明確的結論仍有待於Ⅲ期臨牀研究的支持。
血管內皮生長因子受體抑制劑
貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是目前在抑制血管生成治療領域取得顯著療效的藥物，無論是單獨使用或與其他化療藥物聯合使用，均可減少腫瘤血管生成。目前的臨牀研究結果顯示，抗血管生成治療與其他治療手段（如化療、放療）聯合應用纔有可能取得較好療效。
既往研究已表明，EGFR激活可上調血管內皮生長因子（VEGF）的表達，後者與抗EGFR藥物耐藥有關。同時抑制EGFR和血管內皮生長因子受體（VEGFR）可增加細胞凋亡，抑制細胞增殖，減少血管滲透性。
沃克斯（Vokes）等在2005年美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會上報告了厄洛替尼聯合貝伐珠單抗治療復發或轉移性頭頸部鱗癌的Ⅰ期和Ⅱ期研究，結果顯示，這兩種藥物聯合應用沒有出現毒性協同作用，但出血問題值得注意，兩藥聯合的有效率可能高於單藥，提示有必要進行隨機對照試驗。一項由紀念斯隆-凱特林癌症中心發起的聯合貝伐珠單抗及同步放化療治療局部晚期鼻咽癌的研究正在進行中。
索拉非尼 索拉非尼是一種多激酶抑制劑，臨牀前研究顯示，其能同時抑制多種存在於細胞內和細胞表面的激酶，包括RAF激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生長因子受體β（PDGFR-β）、KIT和FLT-3。
索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應，一方面可通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長，另一方面可通過抑制VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤新生血管形成。
埃爾瑟（Elser）等進行的Ⅱ期臨牀研究表明，復發或轉移性頭頸部鱗癌或鼻咽癌患者對索拉非尼治療耐受性好，索拉非尼單藥抗腫瘤活性與其他靶向藥物療效相當。這提示我們，應對索拉非尼聯合其他藥物及放療進行進一步研究。
帕唑帕尼 帕唑帕尼是一種口服VEGF-2抑制劑，同時也針對PDGFR和幹細胞因子受體（c-kit）。
已有臨牀研究顯示，帕唑帕尼能顯著延長晚期腎癌患者的生存時間，但其在鼻咽癌中的應用仍處於研究階段。
目前，新加坡國立癌症中心正在開展一項關於帕唑帕尼治療復發或轉移性鼻咽癌的Ⅱ期臨牀研究（GW786034），評價其療效及安全性。
因具備有效性高、安全性好等優勢，靶向治療在今後晚期鼻咽癌的研究中勢必成爲熱點。但腫瘤生長受多條信號傳導通路影響，阻斷單一靶點可能無法成功阻斷腫瘤下游信號轉導，因而多靶點藥物協同治療將有望成爲晚期鼻咽癌的有效治療手段。部分患者存在對靶向治療抵抗現象，關於篩選出這部分人羣，逆轉這種抵抗現象的研究將更有利於腫瘤的個體化治療。