解讀2009版NCCN腎癌指南

  《美國國家綜合癌症網絡（NCCN）腎癌臨牀實踐指南》（以下簡稱《指南》）強調在腎癌的 診治過程中加強多學科間的合作。《指南》每年不斷更新，旨在傳遞有關腎癌方面最新、最優的診治信息，指導醫生採用最佳的臨牀決策，提高對腎癌的診治水平。本文對《指南》V.1.2009版指南的更新概要、診治流程圖、手術治療原則、預後不良因素、分期和討論等6個部分進行解讀，供大家臨牀應用時參考。解讀1  更新概要

    《指南》V.1.2009版較2008版做了6項更新：①增加了“如果有臨牀指徵，可考慮行穿刺活檢”。②將“移行細胞癌”一詞改爲“尿路上皮癌”。③在 以透明細胞爲主型的復發或不能手術切除的Ⅳ期腎癌患者一線治療方案中，增加了“temsirolimus可用於治療低、中危轉移性腎癌（2B類證據）”的 腳註。④在以透明細胞爲主型的復發或不能手術切除的Ⅳ期腎癌患者一線治療方案中，將貝伐單抗+IFN-α方案由2A類證據修改爲1類證據。⑤在以透明細胞爲主型的復發或不能手術切除的Ⅳ期腎癌患者的後續治療方案中，將低劑量IL-2±IFN-α方案由2B類證據修改爲3類證據。⑥手術治療原則中增加了一條新內容：“截至目前，某些專家認爲物理消融（如冷凍或射頻消融）的方法是治療某些腫瘤體積較小的腎癌患者又一選擇。但尚缺乏與外科手術（開放或腹腔鏡下根治性腎切除術或保留腎單位手術）的大規模隨機對照研究的證據”。解讀2  診治流程圖

    簡要描繪了對腎癌患者需要進行的初步檢查和分期、依據臨牀分期推薦的主要治療方法、治療後的隨診方法，以及對晚期腎癌或治療後出現復發或轉移的患者依據病理分型推薦的一線和二線治療方案的流程，便於讀者按臨牀醫生的病情查找具體的診治方案。鑑於目前對晚期腎癌的內科治療效果並不十分理想，NCCN認爲所有 腫瘤患者均有可能在臨牀試驗中獲益，因此，在晚期腎癌一線或二線治療方案中，首推的都是積極鼓勵患者參加臨牀試驗研究。解讀3  手術治療原則

    強調可選擇適當的患者實施保留腎單位手術和保留同側腎上腺的根治性腎切除手術；強調對腎癌伴有下腔靜脈瘤栓的患者應由特殊醫療團隊治療。淋巴結清掃並不具有治療意義，但能提供重要的預後信息。解讀4  預後不良因素    在通用的美國紐約紀念Sloan-Kettering 癌症中心轉移性腎癌危險分級系統（MSKCC 評分，也稱爲Motzer評分）基礎上（乳酸脫氫酶水平＞正常水平上限的1.5倍、血紅蛋白＜正常水平下限、校正後血鈣水平＞10 mg/dL、初始診斷到開始全身治療的時間間隔<1年、Karnofsky體力狀態評分≤70 ），增加了轉移的器官數目≥2個也爲預後不良因素，沒有任何危險因素的患者被歸爲低危轉移性腎癌，有1~2項危險因素的患者被歸爲中危轉移性腎癌，將擁有 ≥3項危險因素的患者被歸爲高危轉移性腎癌。解讀5  分期

    推薦採用2002年美國癌症聯合委員會（AJCC）制訂的TNM分期。特別註明通常至少需要檢測8枚淋巴結用於病理評估N分期，而單側或雙側淋巴結轉移不影響N分期。解讀6  討論

    概要
    簡要介紹了美國腎癌的流行病學特點。吸菸和肥胖是腎癌發生的危險因素，同時也強調了某些基因異常是遺傳性腎癌的病因。腎癌患者的5年生存率爲65.5%。影響5年生存率最重要的預後因子爲腫瘤分級、局部侵犯程度、區域淋巴結轉移和遠處轉移。
    初步檢查和分期
    簡要地描述了腎癌患者的症狀和體徵的特點，強調要細緻地進行體格檢查，特別要注意是否有鎖骨上淋巴結腫大、腹部腫塊、下肢水腫、精索靜脈曲張或皮下結節。推薦的實驗室檢查包括全血細胞計數、全套代謝指標（包括血清鈣、肝功能檢查、乳酸脫氫酶及血清肌酐）檢查、凝血功能和尿液分析。
    推薦應用腹腔和盆腔平掃或平掃+增強CT以及胸部影像學、腹部MRI檢查（當患者因過敏或腎功能不全而無法接受增強造影劑時）進行腎臟腫塊的檢測和分期。對中央型腎臟腫塊患者應考慮行尿脫落細胞學和輸尿管鏡檢查，以除外腎盂尿路上皮癌。
    除非患者有血清鹼性磷酸酶升高或骨痛主訴，核素骨顯像並不作爲腎癌患者的常規檢查。當症狀或體格檢查提示腦轉移時，需行腦部CT或MRI檢查。
    PET掃描不作爲初診患者的常規檢查。由於穿刺活檢的準確性爲77%、敏感性爲81%，而特異性僅有60%，此外，還有20%不能診斷，因此對腎癌患者不推薦行常規穿刺活檢。
    主要治療
    手術切除仍是侷限性腎癌的唯一有效治療手段。在行根治性腎切除術時，僅對腎上極較大腫瘤或術前CT顯示腎上腺異常的患者，需要切除同側腎上腺。保留腎單位 手術可用於T1a和T1b期對側腎功能正常的患者，且療效與根治性腎切除術相當。因爲下腔靜脈或心房內瘤栓手術的死亡率接近10%，推薦由經驗豐富的團隊 進行手術。對體能狀態良好的Ⅰ期至Ⅲ期患者應首選手術治療。然而，對少數年老或體弱的患者，如果腫瘤較小，可以選擇嚴密觀察隨訪或採用物理消融治療。
    腎癌患者的平均5年生存率爲：Ⅰ期96%，Ⅱ期82%，Ⅲ期64%，Ⅳ期23%。
    Ⅰ~Ⅲ期腎癌患者術後治療
    隨機對照臨牀研究顯示，對腫瘤被完整切除的患者，術後應用IFN-α或大劑量IL-2輔助治療，不能延緩復發或轉移，也不能延長生存期。因此，推薦對局部 進展性腎癌患者，行根治性腎切除術後標準的處理方法是密切觀察隨訪。若有可能，可選擇合適的患者進入臨牀試驗。對淋巴結受累或腫瘤切除不徹底的患者，術後輔助性放療無益。
    Ⅳ期腎癌患者的治療
    對原發腎癌伴孤立轉移竈或腎切除術後孤立性復發或轉移的患者，可考慮手術治療，原發腫瘤和轉移竈手術可同次或分次進行。
    隨機對照臨牀試驗已證實，減瘤性腎切除術後IFN-α治療可使患者獲益。因此，推薦對伴多發轉移的腎癌患者，如腎原發竈有手術切除可能，在接受全身治療前宜先行減瘤性腎切除術。最可能從這種綜合治療中獲益的是僅有肺轉移、體能狀態良好的低危轉移性腎癌患者。建議進行減瘤性腎切除手術後輔助靶向治療的臨牀試 驗。
    對因原發腫瘤導致血尿等表現的晚期腎癌患者，可考慮進行姑息性腎切除術緩解臨牀症狀。此外，姑息治療還應包括止痛治療。
    一線治療
    參加臨牀試驗是首選的治療方案。
    既往的臨牀研究顯示，大劑量IL-2治療是文獻報道的唯一可使腫瘤持續消退的藥物，大劑量IL-2比小劑量治療有更高的緩解率。因此，推薦選擇適宜的患者，應用大劑量IL-2治療（2A類推薦）。而將干擾素-α改爲二線治療用藥。
    推薦按MSKCC危險分級選擇靶向治療方案。FDA已經批准了舒尼替尼、索拉非尼、temsirolimus、貝伐單抗聯合IFN-α4個靶向治療方案用於治療轉移性腎癌。 
    透明細胞癌的治療  《指南》詳細介紹了蘋果酸舒尼替尼、苯磺酸索拉非尼、temsirolimus和貝伐單抗聯合干擾素-α4個靶向治療方案治療轉移性腎癌的隨機對照Ⅱ期、Ⅲ期臨牀研究結果。
    Ⅲ期臨牀研究結果顯示，舒尼替尼較IFN-α治療轉移性腎癌有總生存期（OS）上的優勢（26.4個月 vs. 21.81個月）和患者對藥物較好的耐受性。推薦舒尼替尼一線治療（1類證據）以透明細胞癌爲主型、復發或無法手術切除的Ⅳ期腎癌患者；而對於非透明細胞 型腎癌，舒尼替尼爲2A類證據被推薦。
    Ⅱ期臨牀研究顯示，索拉非尼組與IFN-α組的中位無進展生存期（PFS）分別爲5.7個月和5.6個月。推薦索拉非尼用於透明細胞或非透明細胞爲主型、復發或無法手術切除的Ⅳ期腎癌患者的一線治療（2A類證據）。而增加索拉非尼劑量是否有益,還有待大樣本的臨牀試驗進一步驗證。
    Ⅲ期臨牀研究結果顯示，temsirolimus單藥組和IFN-α單藥組的OS分別爲10.9個月和7.3個月。temsirolimus聯合IFN- α組相對IFN-α單藥組並無顯著的OS改善，卻與多種不良反應增加相關。推薦將temsirolimus列爲透明細胞型和非透明細胞型高危轉移性腎癌患 者的一線治療用藥（1類證據推薦）。推薦在滴注temsirolimus前使用抗組胺藥物。
    Ⅲ期臨牀試驗結果顯示，貝伐單抗聯合IFN-α治療組較安慰劑聯合干擾素-α治療組顯著改善了患者PFS（10.2個月 vs. 5.4個月）和客觀緩解率（30.6% vs. 12.4%）。OS也有改善的趨勢。推薦貝伐單抗聯合IFN-α方案用於復發或無法手術切除、以透明細胞爲主的Ⅳ期腎癌患者的一線治療方案（1類證據）。
 非透明細胞癌的治療  參加臨牀試驗是首選的治療方案。
    Ⅲ期臨牀研究亞組的分析顯示，temsirolimus不僅對於透明細胞癌有效，而且對非透明細胞癌同樣有效，特別是對高危轉移性腎癌患者。對非透明細胞癌患者，舒尼替尼和索拉非尼均被作爲2A類證據推薦。基於一些臨牀試驗結果顯示，卡培他濱或吉西他濱聯合或不聯合5-FU方案以及針對含肉瘤樣分化的腎癌 患者應用多柔比星方案治療轉移性非透明細胞腎癌有一定的療效，推薦將這些化療方案作爲一線治療方案（3類證據）。
    二線治療
    參加臨牀試驗爲轉移患者首選的二線治療及後續治療方案。
    索拉非尼作爲二線用藥治療晚期腎癌的隨機對照Ⅲ期臨牀試驗結果顯示，2%的患者獲得部分緩解，腫瘤控制（疾病穩定或部分緩解）率爲80%。與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長了患者中位PFS（24周 vs. 12周）和中位生存期（19.3個月 vs. 14.3個月）。基於索拉非尼與舒尼替尼二線治療轉移性腎癌的Ⅱ期和Ⅲ期臨牀試驗中顯示出的臨牀療效，索拉非尼和舒尼替尼均爲1類證據被推薦用於既往細胞因子治療失敗後的晚期腎透明細胞癌，而對既往使用過酪氨酸激酶抑制劑治療失敗的患者則作爲2A類證據被推薦應用。
    temsirolimus作爲2A類證據推薦用於細胞因子治療失敗的轉移性腎癌，用於酪氨酸激酶抑制劑治療失敗後的轉移性腎癌則爲2B類證據。IFN- α、高劑量IL-2和貝伐單抗也被作爲2B類推薦方案，而低劑量IL-2聯合或不聯合IFN-α則爲3類證據被推薦。
    支持治療仍是轉移性腎癌的重要治療手段，包括對孤立腦轉移竈、脊髓壓迫、潛在或已發生的承重骨骨折的手術治療。另外，姑息性放療聯合雙膦酸鹽類藥物治療骨轉移引起的骨痛等。
    臨牀隨訪或影像學和實驗室評估的頻率應根據每例患者的具體病情需要決定。結語    《指南》中也強調，上述內容是作者根據最新一致公認的治療方法做出的陳述。臨牀醫生欲參考或應用該指南，應按照個人所在的臨牀環境做出獨立的醫療判斷，以決定患者需要的護理和治療。