糖尿病的病理主要是動脈及小動脈粥樣硬化，微循環發生障礙，影響營養物質的吸收和代謝產物的排除，導致肢端缺血、缺氧、營養障礙，局部失去活力。加之神經病變抵抗力下降，痛、溫覺障礙或消失，因此發生嚴重的損傷，潰瘍，壞疽及感染，甚者需要截肢。簡言之，糖尿病足主要由於動脈和微血管病變造成肢端缺血、缺氧、組織失去活力，加之神經病變局部失去知覺，易於損傷，合併感染所致。
1、動脈血管阻塞：糖尿病人容易發生動脈粥樣硬化，使動脈血管出現管腔阻塞，導致肢端缺血缺氧，發生糖尿病肢端壞疽。原因有：
(1)高胰島素血癥，尤其是二型體質肥胖的糖尿病人，常有高胰島素血癥傾向。引起脂肪代謝紊亂，誘導和激活脂肪合成酶，使脂肪合成增多，極低密度脂蛋白升高明顯，造成高脂蛋白血癥，促進脂質沉積和平滑肌細胞增殖，進而引起動脈粥樣硬化。
(2)血小板功能異常，txa2合成增多，動脈內膜受損處的pgl2合成酶則缺乏，pgl2合成減少，血小板凝集增強，血管趨向痙攣，促成動脈病變的發生和局部血管的阻塞。
(3)內皮細胞損傷，因遺傳缺陷，容易損傷和壞死。高血糖症導致損傷和壞死，動脈內皮細胞受損時，凝血因子的生成和破壞常失去平衡，造成動脈血管硬化和阻塞。
2、微血管基底膜增厚
糖尿病性肢端壞疽與微血管病變，毛細血管基底膜增厚有密切關係。微血管病變在人體負重部位尤爲顯著。由於微血管基底膜增厚，引起體液和蛋白滲出，造成足腫，阻止白細胞進入細胞間，降低局部組織的抗感染能力，白活力增高，纖維蛋白活力降低，形成微血栓加重局部組織的缺血壞死，以致於潰爛壞疽，創面久治不愈。糖尿病人在微血管基底膜增厚的同時，還伴有基底膜增厚化學結構的改變，糖明顯增多，蛋白質和脂肪相對減少，除與糖尿病人的年齡、病程和胰島素缺乏等因素有關外，局部組織缺氧是導致糖尿病微血管病變的直接原因，導致局部組織的缺氧的因素如下：
(1)血液流變學異常，血漿中急性應激蛋白原、珠球蛋白、a、酸性糖蛋白等明顯增高，促進全血粘度增加和紅細胞聚集，微血管灌注失常。
(2)凝血機制失常，糖尿病患者第Ⅷ、第Ⅹ凝血因子和纖維蛋白原均高，纖維蛋白活力減低，影響局部組織供氧。血小板凝集功能增強，微循環受阻，加重局部組織的缺氧。
(3)糖化血紅蛋白增多，正常時糖化血紅蛋白或快速血紅蛋白佔血紅蛋白的7%，糖尿病時，糖化血紅蛋白合成增多，約2-3倍於正常。很難分解，造成氧分離減少，組織缺氧。
(4)血管緊張素轉化酶活性增高，患者血清緊張素轉換酶明顯增高，微血管病變，血管緊張素轉換酶數值更高，提示糖尿病人處於血管痙攣狀態導致組織缺氧。
3、糖尿病性神經病變：糖尿病併發血管病變時，伴發周圍神經病變和神經植物病變，周圍神經導致感覺和運動神經障礙，肌肉萎縮、骨骼變形，痛、溫覺減弱或消失，被外傷或自傷組織破壞感染。植物神經病變導致出汗減少，皮膚乾燥，血管舒縮功能障礙，組織缺血脆裂而感染壞死。神經病變的存在使機體局部組織經常暴露於危險之中，遇到外傷可導致肢端壞疽，糖尿病性神經病變與糖尿病性血管病變相互作用，相互影響加重局部組織的壞疽感染。
4、感染因素：未控制好的糖尿病病人機體防禦機制減弱，對入侵微生物的反應各階段都被抑制，包括中和化學毒素作用，白細胞的吞噬細胞的殺菌作用，血清條理因素和細胞免疫作用等，容易感染，一旦感染，病情加重。由於神經病變，肢端感覺障礙，遭到損傷感染。糖尿病微血管病變使局部組織缺氧，有利於厭氧菌的生長，改變白細胞的依賴氧的殺菌作用，一旦感染，血小板黏附能力增強，纖維蛋白活力增高，溶纖維蛋白活力降低，形成微血栓和加重局部組織的缺血壞死。