（1）腎臟癌腫：呈佔位性病變，但易發於深部，從而引起更明顯的腎盞彎曲。血尿常見，而囊腫則不見。當腎實質腫瘤壓在腰大肌上面，在腹平片上就看不到肌肉的邊緣，而囊腫則依舊可見。出現轉移的證據（如體重減輕、乏力、觸及鎖骨上淋結腫大、胸片顯示有轉移性結節）、紅細胞增多症、高鈣血癥及血沉加快都提示爲癌腫。需記住的是，囊腫壁也會發生癌性變。若腎靜脈被癌腫堵塞，排泄性尿路造影就不清楚甚或不顯影。超聲影象及CT總是最後用來做鑑別診斷。血管造影及腎斷層X光攝影術可顯示在含豐富血管的腫瘤中，有一造影劑密集的“池塘”，而囊腫密度則不受影響。在被證明是其他疾病前，將所有腎臟佔位性病變都假定爲癌腫是明智的。
（2）多囊腎：正如尿路造影所示，本病幾乎總是雙側性的，瀰漫的腎盞及腎盂發生扭曲已成其規律。單純性腎囊腫則多爲孤立性單發性。多囊腎往往伴有腎功能損害及高血壓，而腎囊腫則沒有。
（3）腎癰：本病罕見。採集病史時，可發現在突起發熱及局部疼痛前數週有過皮膚感染史。尿路造影顯示其病變與囊腫及腫瘤相似，但由於腎周圍炎影響，使腎輪廓及腰大肌影模糊不清。此時，腎臟多較固定。將患者在仰臥及直立時腎臟位置加以比較即可證實。血管造影可顯示一無血管的病損。鎵-67掃描可顯示病損的炎症性質，但感染的單純性腎囊腫也可有相似的表現。
（4）腎積水：症狀和體徵可與單純性腎囊腫的表現完全一致，但尿路造影則截然不同。囊腫引起腎臟變形，而腎積水則表現爲由於梗阻所致的腎盞和腎盂的擴張。急性或亞急性腎盂積水由於腎盂內壓的增高常產生更爲侷限的疼痛，並因感染而易於使其表現複雜化。
（5）腎外腫瘤（如腎上腺、混合性後腹膜肉瘤）：可使腎臟移位，但很少侵及腎臟並使腎盞變形。
（6）能包蟲病：其囊腫未與腎盂相通時，難以和單純性腎囊腫鑑別，因尿中尚不會有包蟲及其幼蟲。在X線檢查中常發現腎包蟲病囊腫壁上有鈣化。皮膚敏感試驗時診斷該病有所幫助。