胃癌腹膜轉移的研究進展

時間: 2011-02-18

        1  胃癌腹膜轉移的機制
        1.1 腫瘤腹膜種植
        胃癌腹膜轉移涉及兩方面的互相作用:一方面是有腹膜轉移傾向的胃癌細胞脫落,即形成所謂“種子”(seed),一方面是腹膜間皮下組織裸露,形成易於癌細 胞着牀增殖的“土壤” (soil)。其機制包括:癌腫浸潤至胃漿膜外形成腹腔內遊離癌栓;術中分離造成癌細胞從被切斷的脈管或原發竈逸出;手術野殘留血凝塊中含具有活性的腫瘤 細胞;遊離癌栓陷入受傷的腹膜表面並被纖維蛋白包裹;創傷癒合過程中的相關生長因子促進腫瘤細胞增殖。此即所謂“種子-土壤”學說。胃癌腹膜轉移涉及粘 附、降解、移動、血管生成、免疫逃逸等諸多方面,每一階段均有多種基因的改變和各種生物學活性物質及其受體參與。
        1.2 腫瘤異質性
        惡性腫瘤在增殖演進的過程中不斷變異造成該腫瘤內瘤細胞亞羣表型的多樣性,諸如侵襲性、轉移能力、核型乃至對激素的反應性和抗腫瘤藥物的敏感性等,這些瘤 細胞亞羣具有彼此不同的特性,即所謂異質性。與胃癌腹膜轉移直接相關的就是癌細胞的轉移潛能(metastatic potential),癌細胞的轉移潛能有高低之分,具有高轉移潛能的癌細胞容易發生轉移。
        2  胃癌腹膜轉移的診斷
        2.1 胃癌原發竈
        胃癌細胞的基因和蛋白表達異常與胃癌生物學行爲關係密切,因此學者們對胃癌原發竈的相關腫瘤標誌物進行檢測,以期達到預測胃癌腹膜轉移和復發的目的。實驗 提示檢測原發竈金屬蛋白酶-7(MMP-7)是預測腹膜轉移的一個良好指標,抑制整合素B4亞單位內源性生成可以增加腹膜轉移概率[1,2]。另有研究表 明S100A4蛋白、核因子-KappaB、凋亡抑制蛋白(survivin)、結腸癌缺失基因(DCC)等物質與腹膜轉移及其相關因素有密切關係 [3,4]。
        2.2 腹膜沖洗細胞學(peritoneal lavage cytology , PLC)檢查腹膜內脫落的癌細胞(exfoliated cancer cells , ECC)是形成腹膜轉移的先決條件和胃癌的獨立預後不良因素。腹腔內遊離癌細胞陽性的病例,即使肉眼未見腹膜轉移,掃描電鏡觀察已有癌細胞初期着牀形態的 腹膜微小轉移竈。傳統的PLC方法一直被作爲診斷ECC的金標準,然而其敏感性低。近年來隨着PCR技術的發展,特別是實時熒光定量RT-PCR的應用,能夠實時定量檢測到微量的mRNA,因而能夠更準確的反映腹腔內遊離癌細胞的存在。
        2.3 腹腔沖洗液的腫瘤標誌物檢測
        腹腔沖洗液腫瘤標誌物檢測特異性低,但可協助鑑定潛在腫瘤的來源。目前用於檢測的指標包括CEA、CA19-9、CA-125、CA72-4、CK20、 CK19、E-鈣粘素、β1整合素、MMPs、IV型膠原及層粘連蛋白、VEGF、磷酸絲氨酸磷酯酶(L3-PP)、FABP1、MUC2、TFF等。由 于敏感性較傳統PLC有所提高,被認爲是預測胃癌腹膜轉移的有效方法,但目前尚未找到一種公認的早期預測進展期胃癌腹膜轉移的分子標誌物。
        2.4 腹膜的檢測
        以腹膜爲研究對象,藉助腫瘤特異性標誌物查找腹膜上粘附、增殖的胃癌細胞,是直觀檢測腹膜微轉移竈的新策略。有學者利用細胞角蛋白組化染色方法檢測 douglas窩處的腹膜,可以有效發現隱匿性腹膜微轉移竈。Kaneko等[5]先將1×107個人類胃癌細胞系MKN45注入裸鼠腹腔建立腹膜轉移模 型,通過包含CEA啓動子的綠色免疫熒光蛋白,可在立體熒光顯微鏡下發現直徑約150um大小的癌結節。Hashizume等[6]利用RT-PCR檢測 尿激酶型凝血酶原激活物(uPA)及其抑制物(PAI-1)mRNA在胃腸道腫瘤患者腹膜上的表達,提示uPA是預測腹膜轉移的良好指標。紀俊鵬等[7] 用CH40懸浮液標記大網膜乳斑,對51例進展期胃癌患者進行研究,結果表明大網膜乳斑與胃癌腹膜種植性轉移關係密切,是胃癌腹膜種植性轉移的主要部位。 Kodera等[8]以CEAmRNA爲檢測靶點,利用實時RT-PCR技術檢測胃癌大網膜乳斑的CEA mRNA敏感性及特異性,分別爲46%和90%,認爲該法不失爲一種有前途的新方法。
        2.5 影像學檢查 
        在瀰漫性腹膜轉移並伴腹水時,B超可探測到腹膜表面的結節樣結構和片狀融合,但對於毗鄰於腸道的種植性小轉移竈,檢出率不高。 Lee等[9]報道,螺旋CT(SCT)對腹膜轉移的診斷敏感度爲71%~72%,特異度爲83%,SCT可以提供原發性胃癌患者腹膜轉移的資料及評估預 後。楊秋蒙等[10]報道PET-CT診斷胃癌腹膜轉移的準確率爲87.9%,靈敏度74.4%,特異度93.1%,陽性預測值80.6%,陰性預測值 90.5%,顯著優於多層螺旋CT的78.1%、 39.4%、93.8%、72.2%和79.2%(P<0.01),認爲PET-CT對診斷胃癌腹膜轉移有一定的臨牀價值。Zhongliang等 [11]認爲2-DMRI和3-D重建是一種有效的胃癌腹膜轉移早期診斷方法,其對胃癌術前TNM分期診斷的準確率達到64.3%。
        2.6 診斷性腹腔鏡探查
        在對胃癌進行的術前評價中,檢查轉移情況時腹腔鏡檢查優於超聲和CT,三者對腹膜轉移的敏感度分別爲69%、23%和8%。腹腔鏡檢查後可使最初決定行根 治性手術患者中的23%避免不必要的開腹手術。Fujimura等[12]指出,腹腔鏡檢查還能預測胃癌術後腹膜復發。然而,腹腔鏡畢竟爲有創性檢查,使 得其作爲術前常規檢查的可能性受到限制。
        2.7 血液檢查
        有學者發現,胃癌血清中CA125濃度一旦超過35U/ml,發生腹膜轉移的概率大大增加。Nakagoe 等[13]利用放射免疫法測定胃癌患者術前血清中糖蛋白抗原SLX和STN水平,發現隨着SLX和STN抗原高水平的表達,腹膜轉移概率明顯增加。此 外,CA19-9、CA72-4、轉換生長因子(TGF-β1)、細胞間粘附分子(ICAM-1)對預測胃癌腹膜轉移有參考價值。
        3  腹膜轉移的防治
        3.1  外科防治
        3.1.1  無瘤技術  手術是治療胃 癌最有效的手段,根治性切除是達到治癒的唯一途徑是目前較爲一致的結論[14]。但因患者就診時多數已是進展期胃癌,即便實行胃癌根治術,仍有半數以上的 病人死於腫瘤轉移和復發,因此要防止因手術操作造成癌細胞醫源性擴散,防止腹腔遊離癌細胞的出現,充分重視術中的無瘤觀念及無瘤技術。
        3.1.2  腹膜切除  胃癌腹膜轉移一旦形成,各種治療手段均難以奏效,但是如果爲孤立病竈,則可考慮手術切除。腹膜切除(peritonectomy)是近年來針對胃癌腹膜轉 移外科治療提出的一個新概念,該手術係指對有明顯轉移竈的腹膜施行區域性腹膜切除,諸如左上腹膜切除術、右上腹膜切除術、左右膈肌腹膜切除術、盆腔腹膜切 除術等,其適應證爲轉移性病竈在腹膜分佈有限而無肝轉移和遠處淋巴結轉移,可最大限度的減少腫瘤細胞的殘留。Glehen等[15]的研究表明,行腹膜切 除術後達到腫瘤完全切除的患者與不完全切除患者的2年生存率分別爲79.9%及44.7%,兩者有顯著性差異。Yonemura等[16]進一步研究了腹 膜切除聯合腹腔溫熱化療的治療效果,提示該法可提高胃癌腹膜轉移的治療效果。但作爲一種新的術式,其具體操作和要求在不同國家和地區仍有差異,有待進一步 探討和完善。
        3.2  化療
        3.2.1  腹腔化療  傳統的單純靜脈化療因其作用於全身,致使病竈局部化療藥物濃度低而治療效果不明顯,且全身毒副作用大,故限制了其應用,而近年來發展起來的腹腔化療則日益 受到重視。腹腔化療可以避免靜脈化療的所謂“腹膜血漿屏障”,在局部達到較高的藥物濃度,直接作用於大網膜乳斑和腹膜的腫瘤細胞增殖竈及腹腔內遊離的癌細 胞,而周圍循環中的藥物濃度明顯低於經靜脈全身給藥,根據藥物的相對分子質量和脂溶性的不同,腹腔內與血漿中的濃度比可達20~600倍不等,起到提高局 部治療效果,又降低全身副反應的作用。目前爲人們所廣泛研究且療效明顯的方式爲腹腔溫熱化療(IHCP),主要是利用熱療及化療兩方面的作用來達到消滅術 後腹腔內可能存在的遊離癌細胞或微轉移竈的目的。二者聯用主要有以下幾方面的協同作用:(1)溫熱效應可以誘導細胞膜超微結構變化,增強細胞膜的通透性, 提高細胞膜對化療藥物的攝取,導致更多的化療藥物進入腫瘤細胞;(2)熱動力效應可顯著增強藥物對靶分子的反應率,提高細胞毒作用;(3)溫熱可抑制 DNA修復酶的活性,抑制化療後細胞損傷的修復過程,鞏固化療效果。其次,抗癌藥物經腹膜緩慢吸收後經門靜脈系統和腹膜後淋巴系統吸收入血,與胃癌的轉移 途徑一致,不但能殺滅散落在腹腔中的癌細胞,還能殺滅肝臟及淋巴系統中轉移病竈的癌細胞,消除微小轉移病竈。以蒸餾水作爲灌洗液的低滲透壓腹腔化療,是利 用低滲狀態下增加抗癌藥物進入細胞內的濃度而設計的方法,可增加治療效果,陸巧等[17]的研究表明,低滲熱化療組在患者生存率、腫瘤復發時間方面均優於 等滲熱化療組和對照組。爲了延長化療藥物的作用時間,人們已進行了活性炭吸附絲裂黴素C行腹腔化療預防進展期胃癌術後復發的研究[18]。研究表 明,IHCP的穿透深度有限,僅對直徑0.3~0.5cm以下的腹膜轉移竈達到治療效果,故主要對象應爲腹膜腔內的遊離癌細胞和微轉移竈,對已有腹膜轉移 的患者,應力爭切除受累腹膜,減少腫瘤負荷。對於術後行IHCP,有研究表明不僅可以延長生存期,而且可降低致死率及併發症 [19,20]。對比研究顯示,術中化療優於術後化療 [21]。目前一致公認IHCP是殺滅遊離癌細胞的最有效方法。
        3.2.2  術前化療  術前化療可使腫瘤體積縮小,並降低臨牀病理分期、提高手術切除率,通過殺滅手術區域的亞臨牀轉移竈,可預防醫源性播散[22]。治療方式包括經靜脈給藥的 全身性化療和經動脈給藥的區域性化療。靜脈化療開展較早,是目前國內外常用的化療手段。經動脈介入區域化療,高濃度的化療藥物可直接作用於腫瘤營養性小動 脈,干擾癌組織血供,導致腫瘤缺血性壞死。因其增加腫瘤區域化療藥物濃度的同時進入體循環的藥量較靜脈給藥爲低,故增加了抗腫瘤效果且降低了全身毒副作用.演講網
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評論
第1樓 熱心網友 2013-05-22
建議做生物免疫 結合中醫治療 可以有不錯的效果 ,能否治癒 還要看對治療的反映
第2樓 熱心網友 2013-05-22
胃癌也有轉移後治癒的病例,要看個人體質和治療方案是否適合▌▌▌
第3樓 熱心網友 2013-05-22
有控制病情的,治癒的少有,其實能控制好也不錯,特別是轉移型,治療要得當,加上對的輔助治療,成功率就高些,不妨試試三七自然飲食方法。
第4樓 熱心網友 2013-05-22
治療重在改善病人目前的症狀,減輕病人的痛苦,結合中醫辯證五行平癌療法可以抑制癌細胞的發展,提高機體免疫力,最大限度的延長生存期,只要病情穩定,可以讓病人像正常人一樣的生活,
第5樓 熱心網友 2013-05-22
試下高能靶向動力治療吧,光動力治療屬於高科技手段,能有選擇性地殺死腫瘤細胞,而對正常細胞無明顯副作用