月經週期的生理調控

月經來潮是女性性功能逐漸成熟的標誌,是子宮內膜週期性增生、分泌脫落而伴隨着陰道流血現象。每名婦女正常月經週期的長短不盡相同。臨牀觀察發現，月經初潮後約需5-7年的時間，可形成生育期婦女典型的月經週期模式。最近一份資料顯示：25-35歲婦女平均月經週期爲（27.7+2.4）d,LH峯出現時間爲(14.7+2.4)d，種植期爲（24.6+3.1）d,或距下次月經(4.3+2.2) d.約0.5%的婦女月經週期<21 d，0.9%的婦女>35 d.月經週期的形成及調節是女性下丘腦---垂體---卵巢軸系統通過神經內分泌活動實現的.此軸中三者之間的關係是相互調節器節、相互制約的,以使女性的內分泌系統保持相對穩定,表現爲排卵和月經有嚴格的週期性.
1、月經週期的建立
人類下丘腦—垂體軸在妊娠6個月時，胎兒在促性激素釋放激素的作用下開始分泌性激素,但在出生之前,受胎盤分泌的甾體激素的負反饋影響,性激素的分泌減少.出生後,失去了胎盤的影響,性激素分泌開始增加.出生後4個月內,血漿FSH水平甚至超過了成年人.之後LH和FSH水平開始下降.1-9歲女音的平均LH水平爲0.04U/L,FSH爲1U/L.兒童時期的卵巢內開始出現持續的卵泡發育與閉鎖,這一時期竇前卵泡(直徑約0.25mm)的發育與性激素的刺激無關.隨後卵泡的發育需要FSH刺激,並且可以發育到直徑5mm左右.7~10歲時,直徑>5mm的卵泡明顯增多.有趣的是,這時以mm爲單位的卵泡直徑與年齡相同,例如,9歲女童的卵泡可以發育到9mm.由於青春期前FSH水平不足以維持卵泡的發育,這些卵泡都會閉鎖,這時的性腺分泌的性甾體激素和肽類激素可以使下丘腦分泌GNRH減少,進而減少垂體GN的釋放.青春期前的下丘腦---垂體軸對這種反饋非常敏感.兒童時期,促黃體激素(LH)和促卵泡激素(FSH)的分泌是脈衝式釋放,在GNRH的影響下,LH和FSH白到釋放的幅度明顯增加.一項研究發現,在乳房開始發育前的半年內,LH特別是FSH在白天和夜間的血漿濃度明顯高於乳房發育前更早時間的女孩,但其它甾體激素、生長激素沒有這種差別。因此，青春期前的血FSH可以更好地反映下丘腦的啓動功能。
下丘腦的啓動包括重新激活GNRH節律發生器及擺脫中樞神經系統的影響，這一過程不受性腺活動的影響。下丘腦的啓動表現爲白天LH釋放節律增加,相應LH的濃度增加,進而雄激素、雌激素的分泌增加。隨着年齡的增長，LH濃度睡眠時相與清醒時相的比率逐漸降低,至平均15.7歲時,清醒時相分泌的LH超過睡眠時相,與成年女性的早卵泡期相同.LH釋放的增加主要是脈衝幅度的增加,而不是頻率.
青春期的卵巢內充滿5~12mm的卵泡,但基質較少,應當與多囊卵巢區別.FSH受體是卵巢發育的主要因素.有研究發現,無論在青春期前、青春期及初潮後靜脈推注10ug的GNRH後，LH和FSH釋放沒有區別,LH最高濃度出現在注射後20~30min,FSH出現在30~40min.月經初潮後,FSH/LH也從青春期前>10~20降低爲1左右,體現了FSH和LH的分泌是由不同反饋機制調控的.
從月經初潮的出現到規律的排卵往往經歷很長時間,一項臨牀調查顯示:74%的女性在月經初潮後的6年內纔有規律的排卵,即使建立規律的排卵,與成年女性相比,其黃體期較短,而且早卵泡期FSH峯出現較早.
2、卵母細胞發育與性激素作用
女性的生殖細胞在妊娠5~6周開始發育,出生時達到一定數量並停留在減數分裂的雙線期.最終發育成熟並排卵的卵泡是在黃體---卵泡轉化期所募集的發育卵泡簇中的一個.從卵泡發育到排卵前狀態需85天,其中大部分時間內的發育是非促性腺激素依賴的.發育到一定階段時,對FSH敏感的竇前卵泡(直徑2~5mm)將被募集或利用.竇卵泡外層的泡膜細胞受少量LH的影響,開始分泌雄激素.通過顆粒細胞在CYP19(芳香化酶)、細胞色素CP450超家族的作用轉化爲雌激素。FSH可以誘發顆粒細胞的擴增，誘發芳香化酶的活性,增加顆粒細胞表面的FSH受體數量,將卵泡液內雄激素主導的微環境轉變爲雌激素主導,並同促進卵泡液生成增加.逐漸升高的雌二醇在卵泡內部增強FSH作用,同時卻在下丘腦---垂體水平呈負反饋,抑制FSH分泌及其對發育不良卵泡的支持作用.由於負反饋,卵泡中期FSH降低,但優勢卵泡依賴其泡膜血管密度高、顆粒細胞數目多且FSH受體豐富等優勢，仍然維持卵泡內相對高的FSH濃度和反應性，結果就表現爲每個週期僅有1個優勢卵泡最終發育成熟，其它卵泡則閉鎖。除此之外，卵泡液微環境中的多種激素和因子對卵泡發育也具有重要作用。抑制素A及轉移生長因子B作爲內源性激素可以抑制垂體FSH的釋放,從而抑制其它卵泡的發育.有學者發現TGF-B主要通過環磷酸腺甘及絲裂原活化蛋白激酶通路發揮作用.
卵泡中期,雌二醇對FSH和LH釋放的作用從負反饋轉爲正反饋,最終FSH會出現一個較平緩峯,而LH出現一個陡峭的峯.這一轉變機制取決於兩個重要因素:雌二醇水平需達到200ng/L以上並持續大約50小時,該種情況在優勢卵泡直徑未達到15mm前一般不會出現.
卵泡晚期,雌二醇有一個迅速上升階段,在排卵前24~36小時達到峯值,而LH峯值出現在其後,LH升高除增加非優勢卵泡內雄激素濃度而進一步抑制其發育外,還可通過顆粒細胞表面的LH受體促進孕酮生成.月經週期第10天就可以從排卵前卵泡側的卵巢靜脈中檢測至孕酮,它能協調雌二醇的正反饋作用,並與卵母細胞最終成熟有關.排卵多發生在LH高峯後10~20小時,且其域值濃度必須維持14~27小時纔可確保卵泡最後成熟.擾統計,2/3以上的婦女LH峯出現在午夜至上午8點之間.LH高峯關閉的機制不明確,可能與雌二醇正反饋消失、孕酮負反饋或所謂的峯抑制因子有關。
排卵後孕酮水平迅速升高，於LH峯後8天達到高峯，在局部和中樞兩個水平抑制新生卵泡生長，據此推測30天以內的月經週期婦女兩側卵巢應呈交替性排卵，但短期超聲觀察並未證實此種情況。在活躍的溶黃體機制作用下，即使LH分泌進行性增高，黃體期也不能無限期延長。如未妊娠，黃體在排卵後11~14天快速衰退。雌孕激素水平急速下降，子宮內膜脫落而月經來潮。
卵巢早衰是一種重要我卵巢功能性疾病。目前，已經有一些LH受體及FSH體突變導致卵巢早衰的個案報導。儘管卵巢早衰的病因還不清楚，但以卵子發生同源基因、生長分化因子9、骨形態發生蛋白15等爲代表的TGFB信號通路可能是重要因素。
3、子宮內膜的週期性調控
子宮內膜解剖結構包括基底層和功能層，其生理功能大致可分爲增生期（對應於卵巢卵泡期）、分泌期（對應於卵巢黃體期）。在月經期，由於雌激素水增較低，子宮內膜碚落。隨着雌激素水平的逐漸升高，引起子宮內膜基質和腺體的增生及螺旋動脈的延伸,使內膜增厚.排卵後,隨着孕激素水平的升高,子宮內膜分泌糖原和黏液增多.分泌期中期,內膜發生蛻膜化,爲胚胎着牀作準備.胚胎着牀的機制目前尚不清楚,但一些研究發現衰變加速因子,生長抑制及DNA損傷誘導基因,載脂蛋白基因D,單胺氧化酶A等因子參與着着牀過程.如果沒有妊娠,雌、孕激素的降低使螺旋動脈收縮，內膜剝脫出血，開始下一週期。
雌孕激素引起子宮內膜週期性變化非常重要。異常的內膜厚度及蛻膜化，可以導致突破性出血，甚至發生內膜癌。LU等發現在人內膜基質細胞的蛻膜化過程中，同源異型盒A10發揮重要的作用。
子宮內膜如果不支持胚胎着牀，則導致不孕及反覆流產發生。由於子宮內膜對激素第三所以內膜基因的表達應與月經週期的不同階段有關。多年來，人們試圖建立正常婦女月經週期子宮內膜的基因表達庫，並且獲得了一定進展。LH峯後7~10天是胚胎着牀的窗口期，雖然一些因子的缺失可以導致着牀失敗,但影響着牀的確切機制尚不清楚.
如果對激素第三的內膜位於宮腔以外,可以發生週期性月經痛,稱爲”子宮內膜異位症”.到現在爲止,並沒有發現子宮內膜異位症的降調基因,但通過對子宮內膜異位症患者與正常婦女內膜的對比發現,孕激素反應基因具有強大的降調功能,也證實了子宮內膜異位症內膜確實具有孕激素抵抗.進一步的研究發現,內膜基因表達與月經週期的不同步,可以推遲早期分泌基因的表達.綜上所述,子宮內膜異位症和不孕可能是孕激素抵抗和週期時間調節缺陷共同作用的結果.
4、月經週期調節機制的臨牀意義
正常月經節律的建立是多級、多種激素和因子相互反饋作用的結果，而表現爲月經週期異常的疾病，如功血、卵巢早衰、高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合症等涉及到反饋機制的失衡.臨牀對這類疾病的治療基本原則就是利用週期性外源性激素補充,建立新的政黨反饋通路.
功能失調性子宮出血的主要病因在於下丘腦---垂體---卵巢軸調節功能的失調.對於青春期功血,由於下丘腦—垂體—卵巢軸調節功能的失調.對於青春期功血,由於下丘腦垂體的調節器節功能未成熟,與卵巢未建立穩定的週期性調節和正反饋,FSH持續低水平,LH無高峯形成,卵泡雖有生長卻無排卵,到達一定程度,則卵泡閉鎖.雌二醇偏低不能形成正反饋.而更年期時,卵巢功能衰退,卵泡數明顯減少.卵泡對促性腺激素敏感性降低,雌二醇分泌明顯減少,FSH水平升高,因不能達到雌激素的正反饋水平而無排卵前LH峯,發生無排卵性功血.育齡期功血則有多種機制,如受身體善的影響,反饋機制不協調;外周雄激素轉化爲雌酮,增加了雌酮轉化而來的雌二醇水平,破款了雌二醇的週期性變化,使FSH/LH比率失調,無LH峯,無排卵等.亦有不明原因的FSH/LH比率偏低,影響卵泡成熟,雌二醇過低而不引起正反饋,無排卵.治療原則是以週期或序貫補充雌孕激素達到止血或週期性月經的目的,育齡婦女還可進行促排卵,建立政黨卵泡發育週期.
PCOS是最常見的婦科內分泌疾病之一,最新研究估計,育齡期婦女PCOS的發病率約爲4%~12%.PCOS的主要臨牀表現爲排卵障礙、月經不調或閉經、不孕、多毛、痤瘡、肥胖等。而其典型的內分泌特徵是高：LH/FSH比值、高雄激素血癥、高雌酮血癥、高催乳素血癥、胰島素抵抗等.目前,PCOS患者LH分泌增加的機制仍然不明,可能與下列因素有關(1)下丘腦CNRH脈衝頻率和幅度增加.(2)垂體細胞對GNRH敏感性增加.(3)高胰島素水平對垂體的刺激。（4）卵巢載體激素與垂體反饋機制紊亂同時，高水平LH刺激卵巢卵泡內膜細胞及間質細胞合成大量的睾酮和雄烯二酮，加之甾體激素合成轉化相關棧的功能異常，導致高雄激素血癥。多種激素的異常水平影響政黨卵泡發育反饋機制建立，從面表現爲無優勢卵泡發育，雌二醇水平無週期性變化，月經稀發或閉經。目前PCOS的主要治療方向是降低LH和雄激素水平，改善胰島素抵抗,小劑量促排卵以建立卵泡的政黨發育微環境.
此外,月經週期調控機制的應用對促排卵方案的改進有重要說明意義.自卵泡期開始的雌孕激素複合口服避孕藥或黃體晚期開始的雌激素補充可以通過負反饋抑制FSH和GNRH升高,避免優勢卵泡過早選擇而改善促排卵週期的卵泡發育同步性.卵巢儲備下降患者,優勢卵泡的選擇可能更早出現,在促排卵週期高劑量FSH激發下,優勢卵泡迅速增大,進而因與其他卵泡因直徑差異太大而閉鎖.對這類患者提前應用激素替代週期來抑制FSH升高,除可增加卵泡同步化外,還可以雌激素的補充而提升顆粒細胞對外源性FSH的反應性,從而增加獲得成熟卵子數目.而促排卵一線藥物克羅米芬正是通過與垂體雌二醇受體結合,抑制雌二醇對FSH的負反饋來增加內源性FSH分泌,達到促進卵泡發育目的.在體外受精發展歷程中,GNRH激動劑的使用具有里程碑式作用.在此之前,多個卵泡發育所導致高雌激素環境容易誘發LH峯的過早出現,取卵時間難以把握且卵子質量受影響.應用GNRH激動劑達到垂體”脫敏”狀態後,雌激素-GNRH-LH反饋循環被阻斷,LH始終處於低水平,取卵時間可以隨意掌握,卵泡提前黃素化基本沒有可能,IVF的妊娠率得到極大提高.近年興起的GNRH拮抗劑則應用更方便,直接竟爭性結合GNRH受體,阻斷正反饋,起效迅速可靠.
5、圍絕經期性激素的變化
圍絕經期的主要表現爲:45歲以上的婦女出現月經週期的不規則,FSH升高但雌二醇水平政黨每側卵巢的原始卵泡數平均不到100個.最近的實驗室研究表明,自然生成的血脂可能通過拮抗雌激素調節雌二醇生物學活性;動脈粥樣硬化斑塊中發現的27-羥膽固醇是一種膽固醇的代謝產物,可能是內皮細胞中雌二醇的竟爭性拮抗劑.27-羥膽固醇及其它抗雌激素成分均可影響雌激素對內皮細胞的作用.抑制素B由小竇卵泡分泌,是FSH的主要調控因子之一,隨着圍絕經期竇卵泡數旱的減少,抑制素B的分泌減少,通過負反饋導FSH分泌升高,所以可以用來檢測卵巢腫瘤,特別是顆粒細胞的腫瘤。
圍絕經期的早期,每個月經週期開始時,FSH的升高可能募集不到卵泡,抑制素B和雌二醇保持低水平,FSH水平可能持續升高直到募集到卵泡,隨後發生激素系列變化引起排卵.所以圍絕經期早其,主要出現FSH及雌二醇升高並伴有抑制素B的降低.如果高FSH濃度保持一段時間,也可以誘發別一些竇前卵泡生長髮育,並伴隨長期高雌二醇水平,導致經期延長或突破性出血.隨着FSH募集卵泡的困難,在圍絕經期晚期,出現更多的無排卵型週期,這一時期主要表現爲FSH升高及雌二醇和抑制素B的降低.由於這兩個時期並沒有特異的內分泌指標,所以個體分析FSH及雌二醇對於絕經的判斷非常重要.
總之,月經週期的調節機制是一個非常復儘可雜的過程,其作用包括神經系統、內分泌系統、女性生殖系統，並受到飲食、氣候、情緒、藥物等衆多因素的影響。儘管人們目前對月經週期的調節機制理解有限，但隨着研究方法的不斷提高，人們的認識也會持續深入下去，並最終服務於臨牀中。