閉經的診斷與治療

【概述】
閉經是婦科疾病常見症狀。是指朋經停止至少6個月。根據發生的原因，分爲兩大類：一類是生理性閉經即婦女因某種生理原因而出現一定時期的月經不來潮，例如初潮前，妊娠期、產後哺乳期、絕經後等。另一類是病理性閉經是指因某些病理性原因而使婦女月經不來潮。若按發病年齡來分又可分爲原發性和繼發性兩類。前者係指凡婦女年滿18歲或第二性徵發育成熟2年以上仍無月經來潮者，後者是指凡婦女曾已有規則月經來潮，但以後因某種病理性原因而月經停止6個月以上者。本章僅敘述病理性閉經。
【病因及分類】
月經是指子宮內膜週期性變化而出現的週期性子宮出血。正常月經週期是由丘腦下部－垂體－卵巢軸各個環節的內分泌功能所調節，如果任何一個環節發生障礙就會發生月經失調，有時導致閉經。不論是原發性和繼發性閉經，其發生的原因既有共同之處也有不同之處。控制正常月經週期的主要環節有四個，某一環節發生故障就會出現閉經：
一、子宮性閉經　　閉經的原因在於子宮，月經調節功能正常，卵巢有功能，但子宮內膜對卵巢不能產生正常的反應，故稱子宮性閉經。引起子宮性閉經的常見疾病有：
（一）子宮內膜損傷或粘連綜合徵　　常發生在人工流產後、產後出血或流產後出血刮宮以後，多是由於刮宮過度，損傷了子宮，造成宮腔粘連，出現閉經。
（二）子宮內膜炎　　最常見的導致閉經的子宮內膜炎是結核性子宮內膜炎，其他流產後或產後嚴重的子宮內膜炎也可發生閉經。
（三）子宮發育不全或缺如　　由於副中腎管發育不全或不發育而致子宮發育不全或不發育，往往表現爲原發性閉經。
（四）子宮切除後或子宮腔內放射治療後　　因生殖道疾病切除子宮後或因某些子宮惡性腫瘤經腔內放射治療破壞子宮內膜後而出現閉經。
二、卵巢性閉經　　閉經的原因在於卵巢，卵巢性激素水平低落，子宮內膜不發生週期性變化而致閉經，常見的疾病有：
（一）先天性卵巢發育不全或缺如　　此時卵巢未發育或僅呈條索狀無功能，多爲原發性閉經，常見的疾病有：
1、性染色體異常　　①最常見的有特納綜合症②核嵌合型如45，XO/46，XY，45，XO/46，XX，45，XO/46，XXX，45，XO/47，XXX等。
2、性染色體正常　　如單純卵巢發育不全。
（二）卵巢功能早衰　　婦女提早絕經，在40歲以前已絕經者，稱爲卵巢功能早衰（簡稱卵巢早衰）。患者表現出繼發性閉經，並伴更年期綜合徵的有關症狀如面部潮紅、陣熱、多汗、情緒波動等，內外生殖器官及第二性徵逐漸萎縮及退化。
（三）卵巢切除或組織被破壞　　多由於手術切除雙側卵巢或雙側卵巢經放射治療後，卵巢組織被破壞以致功能喪失，表現爲原發或繼發性閉經。嚴重卵巢炎症也可破壞卵巢組織而致閉經。
（四）卵巢功能性腫瘤　　產生雄激素的卵巢腫瘤由於過量的雄激素抑制了丘腦下部－垂體－卵巢軸的功能而致閉經。分泌雌激素的顆粒細胞瘤有時也可引起短暫閉經，是由於腫瘤持續分泌雌激素，抑制了排卵，出現子宮內膜增生過長而導致閉經。
三、垂體性閉經　　主要病變在於垂體。垂體前葉的器質性疾病或功能失調可影響促性腺激素的分泌，從而影響卵巢出現閉經，主要的疾病有：
（一）垂體前葉功能減退　
1、垂體損傷性閉經　　由於垂體缺血、炎症、放射及手術等破壞了垂體前葉的功能，表現爲部分或全部功能喪失而致閉經。希恩綜合徵是由於產後大出血、休克等引起垂體前時組織缺血壞死，垂體功能減退出現閉經、消瘦、面色蒼白、怕冷、無乳汁、毛髮脫落等症狀。第二性徵及內外生殖器逐漸萎縮。患者還可伴低血糖、低血壓、低基礎代謝、性慾減退等。
2、原發性垂體促性腺功能低下　　罕見的一種遺傳病，可表現爲原發性單一垂體促性腺激素缺乏或原發單一生長素缺乏症等，都表現爲原發性閉經。
（二）垂體腫瘤　　垂體前葉腫瘤是最常見的顱腦腫瘤，種類很多。按電鏡和臨牀資料及其所分泌的激素，可分爲生長激素腺瘤、催乳素腺瘤、促甲狀腺激素腺瘤、促性腺激素腺瘤的混合瘤、無功能的垂體腺瘤等。根據不同性質的腫瘤出現不同的有關症狀，但多有閉經的表現。由於發病年齡不同，其出現閉經的種類也不同，在青春期前發病常表現爲原發性閉經，在青春期後發病則表現爲繼發性閉經。顱咽管瘤生長緩慢，多位於蝶鞍之上，任何年齡均可發生。
四、丘腦下閉經　　最常見的一類閉經，由於丘腦下功能失調而影響垂體，進而影響卵巢而引起閉經。其病因複雜，可由於中樞神經器質性病變、精神因素、全身性疾病、藥物和其他分泌機能紊亂而引起：
（一）精神、神經因素
1、環境改變、精神創傷如過度緊張、恐懼、憂慮等，以及外界各種刺激因素如寒冷等可導致中樞神經與丘腦下之間功能失調，並通過丘腦下部－垂體－卵巢軸，使排卵功能障礙，影響卵泡成熟而致閉經。
2、神經性厭食症　　精神因素引起的丘腦下功能紊亂疾病。患者厭食，嚴重消瘦、閉經，其他甲狀腺、腎上腺、性腺、胰腺等功能都低下。
（二）營養不良症　　由於營養失調或某些消耗性疾病如腸胃功能紊亂、嚴重肺結核、嚴重貧血、血吸蟲病、瘧疾等，引起全身性營養不良、以致影響丘腦下部的促性腺激素釋放激素與生長激素的合成與分泌，從而抑制促性腺激素、性腺功能減退而導致原發或繼發性閉經。
（三）藥物抑制綜合徵　　有些婦女注射長效避孕針或口服避孕藥後導致繼發閉經，常見於婦女原有月經失調或流產後過早服用避孕藥者，是由於藥物抑制了丘腦下部和垂體的功能，常是可逆的，一般停藥3～6個月即可自然恢復。
（四）閉經溢乳綜合徵　　患者除閉經外還有持續性分泌乳汁、內生殖器萎縮等。丘腦下部生乳素抑制因子或多巴胺減低可導致異常泌乳，促性腺激素釋放激素分泌不足而導致閉經。導致溢乳的原因很多，如口服避孕藥、長期服利血平、氯丙嗪、眠爾通等都可引起閉經溢乳綜合徵。
（五）多囊卵巢綜合徵　　患者主要表現閉經、不孕、多毛、肥胖、雙側卵巢增大，LH/FSH比例偏高，卵巢分泌的雄烯二酮和睾酮量增多，雌激素相應減少，以致無排卵，出現閉經。
（六）其他內分泌功能異常　　腎上腺、甲狀腺、胰腺功能紊亂也可引起閉經，常見的疾病有甲狀腺機能亢進和不足，腎上腺皮質功能亢進，腎上腺皮質腫瘤等。【診斷】
首先要尋找閉經的原因，即丘腦下部－垂體－卵巢軸的調節失常發生在哪一個環節，然後再確定是哪一種疾病引起的。
一、詢問病史　　詳細詢問患者的月經史、初潮年齡、月經週期、經期、經量等。瞭解其生長髮育史、家庭史、幼年健康情況、有無先天性缺陷或其他疾病，服用過的藥物，已婚婦女則需注意其生育史，產後併發症等。另外還要詢問發病前的情況，有無任何導致閉經的誘因如精神因素、環境改變、各種疾病等。
二、體格檢查　　應注意全身情況，發育是否正常，有無畸形，還應注意其身高、體重、四肢、軀幹的比例、智力、營養和健康情況。婦科檢查應注意內外生殖器的發育、有無缺陷、畸形，以及第二性徵如毛髮分佈、乳房發育、有無乳汁分泌等。
三、輔助診斷方法
（一）子宮功能的檢查　　主要是用於瞭解子宮、子宮內膜及其功能，常用的檢查方法有：
1、診斷性刮宮及子宮內膜組織檢查　　多適用於已婚婦女，用以瞭解宮腔是否通暢、宮腔的深度和寬度、刮取子宮內膜送病理檢查以瞭解子宮內膜對卵巢激素反應的週期性變化，除外結核性子宮內膜炎的可能，並將刮出物進行結核菌培養。
2、子宮、輸卵管碘油造影術　　瞭解子宮腔的形態、大小、有無畸形以及輸卵管情況。
3、內窺鏡檢查　　腹腔鏡檢查直接窺視子宮、輸卵管、卵巢等，並可作活組織檢查。有時還需作宮腔鏡檢查觀察子宮腔及其內膜，取內膜組織送病理檢查，觀察子宮腔有無畸形等。
4、藥物性試驗
（1）孕酮試驗　　兩種方法：①孕酮　每日肌注20mg，連續3～5天；②醋酸甲孕酮　每日口服10mg連服5天。停藥後3～7天出現撤藥性流血者爲陽性結果，提示子宮內膜有功能，已受一定水平雌激素的影響，對孕酮起反應而剝脫。
（2）雌激素試驗　　如孕酮試驗陰性（說明患者體內雌激素水平低、故對孕酮無反應），可作雌激素試驗。即給患者每日服已烯雌酚1mg，連續20天或肌注苯甲酸雌二醇隔日注2mg，共注5次。停藥後2～7天出現撤藥性流血，提示子宮內膜對激素有正常反應而且宮腔通暢。
（二）卵巢功能的檢查
1、陰道脫落細胞檢查　　觀察表、中、底層細胞的百分比，表層細胞百分率越高反映雌激素水平越高。
2、子宮頸粘液結晶檢查　　如塗片上見羊齒狀結晶，羊齒狀結晶越明顯、越粗、提示雌激素作用顯著。如塗片上見成排的橢圓體，提示在雌激素作用的基礎上已有孕激素的影響。
3、基礎體溫測定　　如月經週期的後兩週基礎體溫較前兩週上升0.4～0.6℃，是爲雙相型，提示卵巢內有排卵和共黃體形成。說明卵巢功能正常。
4、測定血中雌、孕激素的含量　　如雌、孕激素含量低，提示卵巢功能不正常或衰竭。
（三）垂體功能檢查　　雌激素試驗陽性提示患者體內雌激素水平低落，但雌激素缺乏可能是由於卵巢功能低下，也可能是由於體內促性腺激素缺乏以致卵巢不分泌甾體激素，故需進一步檢查垂體的功能。
1、測定血清　　FSH～LH以及PRL的排出量在月經週期中正常血清FSH值爲0.66～2.50μg/L LH值爲6～30IU/L，排卵高峯值約爲基礎值的3倍。如FSH高於2.5μg/L 提示卵巢功能衰竭，LH低於6IU/L表示促性腺激素功能低下。若FSH及LH均低，提示垂體或更高中樞功能低下。
在正常月經週期，24小時尿FSH生物測定一般少於52.8小白鼠子宮單位，如果FSH水平高於52.8小白鼠子宮單位，提示垂體功能亢進，閉經原因在卵巢。如FSH低於6.6小白鼠子宮單位，提示垂體功能減退，閉經原因在垂體或其以上部位。
2、蝶鞍攝片　　疑有垂體腫瘤時可作蝶鞍攝片。腫瘤較大者可影響蝶鞍骨質及鞍腔大小，Ｘ線平片即可辨認。如腫瘤較小尚需分層攝片檢查或作蝶鞍多向斷層攝片。
3、垂體興奮試驗　　當患者FSH與LH含量均降低時，應進行垂體興奮試驗以區別病變在垂體，抑在丘腦下部。垂體興奮試驗是將LHRH100μg溶於生理鹽水5ml，靜注，30秒鐘內注完。於注射前和注射後15、60、120分鐘各採2ml靜脈血。測定血LH含量（放射免疫法）。若注射後30～60分鐘LH值升至注射前的3倍以上提示垂體功能良好，對LHRH反應良好，閉經原因在丘腦下部或以上部位。如注射後LH值不增高或增高不多，提示閉經原因可能在垂體。
4、其他檢查　　如疑爲其他內分泌功能失常或發育畸形等，則應作有關的生化、病理、病理生理檢查如染色體核形及分帶分析、盆腔充氣造影、有關部位的Ｂ型超聲檢查等以輔助診斷之。
【治療】
一、糾正全身健康情況　　女性生殖器官是整體的一部分，因此全身健康將影響生殖器官的情況，故治療閉經應先糾正患者的全身健康情況。
二、病因治療　　找到引起閉經的器質性疾病給以恰當治療。例如結核性子宮內膜炎即給抗癆治療。宮腔粘連患者應擴張宮腔並放置節育環，以防再次粘連。垂體或卵巢腫瘤在診斷明確後，則根據腫瘤的部位、大小、性質確定治療方案，選擇手術、放療、化療其它綜合措施。
三、性激素替代療法　　對先天性卵巢發育不良，或卵巢功能受損或破壞以致早衰者可用激素替代療法。一般應用性激素人工週期療法。應用性激素後，出現月經樣的週期性撤藥性出血，一方面糾正患者的生理和心理狀態，另方面促進生殖器官和第二性徵有一定程度的發育。
（一）小劑量雌激素週期治療　　其作用是促進垂體功能，分泌黃體生成素，從而增加卵巢分泌雌激素，並促進排卵。
（二）雌、孕激素序貫療法　　其作用是抑制丘腦下部－垂體軸，停藥後月經可能恢復並排卵。
（三）雌、孕激素合併治療　　其作用是抑制垂體促性腺激素，停藥後偶有回跳作用，而使月經恢復並排卵。用口服避孕藥每晚服1次，自月經第五天起服，連服22天停藥。下次月經第5天起開始第二療程，共用3～6週期。
（四）誘發排卵　　如卵巢功能未衰竭，並要求生育的患者，可採用激素或其類似物誘發排卵：
1、垂體功能不全　　採用絕經後婦女尿中提取的促卵泡成熟激素（hＭＧ），以促使卵泡發育，分泌雌激素。併合並應用類似垂體黃體生成激素的絨毛膜促性腺激素（hＣＧ），可促進卵泡成熟以致排卵，並促進黃體的形成與發育。
2、在性功能低落，卵巢和垂體有正常反應，丘腦下部功能不足或不協調者，即用氯酚胺促進丘腦下部促性腺激素釋放激素的分泌，以糾正其功能而誘發排卵。
3、丘腦下部功能不足，以致LHRH分泌不足，可採用脈衝式微量LHRH注射法誘發排卵。
四、溴隱亭的應用　　用以治療溢乳閉經綜合徵患者，其作用是抑制促催乳激素以減少催乳素，開始時用小劑量1.25mg，每天2～3次，如無明顯反應即逐漸加量，最大劑量每天不超過10mg。