疾病名稱：原發性醛固酮增多症
疾病別名：原醛症,Conn 綜合徵
疾病概述
原發性醛固酮增多症(primary aldosteronism，簡稱原醛症)，是由於腎上腺皮質發生病變從而分泌過多的醛固酮，導致水鈉瀦留，血容量增多，腎素-血管緊張素系統的活性受抑制，臨牀表現爲高血壓、低血鉀爲主要特徵的綜合徵。發病年齡高峯爲30～50歲，女性較男性多見。引起本病最常見的原因爲醛固酮瘤，約佔原醛症的60%～80%，大多數爲單個腺瘤，左側多見。其次有雙側腎上腺皮質增生，又稱爲特發性醛固酮增多症，約佔20%～30%。少見原因有地塞米松可抑制性醛固酮增多症，醛固酮癌、異位分泌醛固酮的腫瘤。
疾病描述
原發性醛固酮增多症(primary aldosteronism，簡稱原醛症)，是由於腎上腺皮質發生病變從而分泌過多的醛固酮，導致水鈉瀦留，血容量增多，腎素-血管緊張素系統的活性受抑制，臨牀表現爲高血壓、低血鉀爲主要特徵的綜合徵。大多數是由腎上腺醛固酮腺瘤引起，也可能是特發性醛固酮增多症。
症狀體徵（查看內容）
不論何種病因或類型的原醛症，其臨牀表現均是由過量分泌醛固酮所致。原醛症的發展可分爲以下階段：①早期：僅有高血壓期，此期無低血鉀症狀，醛固酮分泌增多及腎素系統活性受抑制，導致血漿醛固酮/腎素比值上升，利用此指標在高血壓人羣中進行篩查，可能發現早期原醛症病例；②高血壓、輕度鉀缺乏期：血鉀輕度下降或呈間歇性低血鉀或在某種誘因下(如用利尿劑、或因腹瀉)出現低血鉀；③高血壓、嚴重鉀缺乏期：出現肌麻痹。
疾病病因（查看內容）
腎上腺的皮質腫瘤或增生，醛固酮分泌增多所致。
病理生理（查看內容）
根據病因病理變化和生化特徵，原醛症有五種類型：
1.腎上腺醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma,APA) 發生在腎上腺皮質球狀帶並分泌醛固酮的良性腫瘤，即經典的Conn 綜合徵。是原醛症主要病因，臨牀最多見的類型，佔65%～80%，以單一腺瘤最多見，左側多於右側；雙側或多發性腺瘤僅佔10%；個別患者可一側是腺瘤，另一側增生。瘤體直徑1～2cm 之間，平均1.8cm。重量多在3～6g 之間，超過10g 者少見。腫瘤多爲圓形或卵圓形，包膜完整，與周圍組織有明顯邊界，切面呈金黃色，腺瘤主要由大透明細胞組成，這種細胞比正常束狀帶細胞大2～3 倍。光鏡下顯示腎上腺皮質球狀帶細胞、網狀帶或緻密細胞，以及大小不同的“雜合細胞”。“雜合細胞”表現了球狀帶和束狀帶細胞的特點，有些腺瘤細胞可同時存在球狀帶細胞瀰漫性增生。電鏡下瘤細胞的線粒體嵴呈小板狀，顯示球狀帶細胞的特徵。醛固酮瘤的成因不明，患者血漿醛固酮濃度與血漿ACTH 的晝夜節律呈平行，而對血漿腎素的變化無明顯反應。此型患者其生化異常及臨牀症狀較其他類型原醛症明顯且典型。
2.特發性醛固酮增多症(idiopathic hyper aldosteronism，IHA) 簡稱特醛症，即特發性腎上腺皮質增生，佔成人原醛症10%～30%，而佔兒童原醛症之首。近年來發病率有增加趨勢。其病理變化爲雙側腎上腺球狀帶的細胞增生，可爲瀰漫性或局竈性。增生的皮質可見微結節和大結節。增生的腎上腺體積較大，厚度、重量增加，大結節增生於腎上腺表面可見金色結節隆起，小如芝麻，大如黃豆，結節都無包膜，這是病理上和腺瘤的根本區別。光鏡下可見充滿脂質的細胞，類似正常束狀帶細胞。結節大都呈散在分佈，也可呈簇狀。特醛症的病因還不清楚。特醛症組織學上具有腎上腺被刺激的表現，而醛固酮合成酶基因並無突變，但該基因表達增多且酶活性增加。有的學者認爲，特醛症的發病患者的球狀帶對ATⅡ的過度敏感，用ACEI 類藥物，可使醛固酮分泌減少。還有的學者提出特醛症發病機制假說：中樞神經系統中某些血清素能神經元的活性異常增高，刺激垂體產生醛固酮刺激因子(aldosterone stimulating factor，ASF)，β-內腓肽( β -endorphin ， β -END) 和α - 黑色素細胞刺激激素( α -melanocytestimulating hormone，α-MSH)過多，致使腎上腺皮質球狀帶增生，分泌大量的醛固酮。研究還發現，血清素拮抗藥賽庚啶可使此種類型患者血中醛固酮水平明顯下降，提示血清素活性增強，可能與本症的發病有關。但尚無證據表明前述任何一種前阿片黑素促皮質激素原(pro-opiomelanocortin，POMC)產物在特醛症患者血循環中達到可刺激球狀帶細胞功能的濃度。特醛症患者的生化異常及臨牀症狀均不如APA 患者明顯，其中血醛固酮的濃度與ACTH 的晝夜節律不相平行。
3. 糖皮質激素可抑制性醛固酮增多症(glucocorticoid-remediablealdosteronism，GRA) 又稱地塞米松可抑制性醛固酮增多症(dexamethasonesuppressible hyperaldosteronism，DSH)。自1966 年Suther-land DJA 等報道第一例以來，至1990 年國外文獻報道了50 餘例，國內也有個例和家系報道，是一種特殊類型的原醛症，約佔1%。多於青少年起病，可爲家族性或散發性，家族性者以常染色體顯性方式遺傳。腎上腺呈大、小結節性增生，其血漿醛固酮濃度與ACTH 的晝夜節律平行。本症的特點是，外源性ACTH 可持續刺激醛固酮分泌，而小劑量地塞米松可抑制醛固酮的過量分泌，並使患者的血壓、血鉀和腎素活性恢復正常。其發病的分子生物學機制研究發現，編碼醛固酮合成酶的基因和編碼11β-羥化酶的基因發生非對等交換，併產生了一個新的嵌合基因，嵌合基因的5′端爲11β羥化酶受ACTH 調節的序列，其3′端則爲醛固酮合成酶的編碼序列。嵌合基因轉錄翻譯產物具有醛固酮合成酶的活性，但因其5′端含有受ACTH 調節的序列，可導致醛固酮的合成和分泌受ACTH 的調節並主要在束狀帶表達。當使用外源性皮質激素時，因反饋抑制了垂體ACTH 的分泌，嵌合基因的表達水平下降，醛固酮的分泌也降低，故給患者外源性地塞米松，可較滿意地控制病情。
4.原發性腎上腺皮質增生(primary adrenal hyperplasia，PAH) 約佔原醛症的1%。Kater 等在1982 年發現有4 例介於APA 和IHA 之間的病例，其病理形態上與IHA 相似，可爲單側或雙側腎上腺球狀帶增生，但其生化改變與APA 相似。本症對螺內酯治療有良好的反應，腎上腺單側或次全切除可糾正醛固酮過多的症狀和生化異常。
5.醛固酮生成腺癌(aldosterone-producing carcinoma，APC) 它是腎上腺皮質腺癌(adrenal cortical carcinoma)的一種類型，約佔原醛症的1%～2%。可見於任何年齡段，但以30～50 歲多發。
診斷檢查（查看內容）
1.檢驗
(1)尿比重低，鹼性，夜尿量增加，尿鉀可高達30mmol／d。尿鈉排出量較攝入量少。
(2)血鉀低，少數早期病例可正常；血鈉升高，血氯稍低，血鈣、磷正常，血二氧化碳結合力及pH升高呈鹼血癥。晚期患者血尿素氮升高。
(3)血及尿醛固酮測定：在飲食含鈉量不低於120mmol／d1周後測定，晨8時臥位血內含量及24h尿內含量均顯著增加，醛固酮的分泌率也明顯增高。說明攝入高鈉飲食後，醛固酮的分泌不受抑制。
(4)血漿腎素活性測定不增高，不論在低鈉或高鈉飲食下，均低於正常值。血漿腎素－血管緊張素活性降低，而且在用利尿劑和直立體位興奮後也不能顯著升高。
(5)螺內酯(安體舒通)試驗：螺內酯(微粒型)320～400mg／d，分3～4次口服，歷時1～2周，可使本症電解質紊亂得到糾正，血壓下降。
(6)電解質負荷試驗：①對疑有腎臟病變的患者，可作低鈉試驗(攝入鈉＜20mmol／d)，本症於數日內尿鈉下降到接近攝入量，同時低血鉀、高血壓減輕；②對病情輕、血鉀降低不明顯的患者，可作高鈉試驗(攝入鈉240mmol／d)，本症則尿排鉀增多，低血鉀明顯。對血鉀已明顯降低者不宜作此試驗。
(7)在確診後要鑑別是腎上腺腫瘤還是增生，可進行：①上午直立位前後血醛固酮測定：增生型在上午8～12時取立位時血漿醛固酮上升，明顯超過正常人，而腺瘤患者此時血醛固酮反而下降。②賽庚啶對血醛固酮影響：口服賽庚啶8mg，服前及服後每半小時抽血測醛固酮，共12h。大多數增生者血醛固酮下降4ng／d1以上，腺瘤患者無變化。③血漿去氧皮質酮，18－羥皮質酮：腺瘤患者以上兩種類固醇增高，增生者爲正常或僅輕度升局。
2.腎上腺CT掃描可檢出小至直徑8mm的腫瘤。
3.X線檢查，腎上腺靜脈造影可顯示腫瘤輪廓。可在插管後分側取血測醛固酮，腫瘤側含量增加。
4.腎上腺B型超聲檢查可檢出直徑大於1.2cm的腫瘤。
5.放射性核素腎上腺掃描閃爍照相，醛固酮腺瘤對131I標記的膽固醇有較強的攝取能力，瘤體放射性增高，可顯示較清楚的瘤影。
6.心電圖檢查可有低血鉀改變。
鑑別診斷（查看內容）
1.原發性高血壓 本病使用排鉀利尿劑，又未及時補鉀，或因腹瀉、嘔吐等病因出現低血鉀，尤其是低腎素型患者，需作鑑別。但原發性高血壓患者，血、尿醛固酮不高，普通降壓藥治療有效，由利尿劑引起低血鉀，停藥後血鉀可恢復正常，必要時結合上述一些檢查不難鑑別。
2.繼發性醛固酮增多症 是指由於腎素-血管緊張素系統激活所致的醛固酮增多，並出現低血鉀。應與原醛症相鑑別的主要有：
(1)腎動脈狹窄及惡性高血壓：此類患者一般血壓比原醛症更高，病情進展快，常伴有明顯的視網膜損害。惡性高血壓患者往往於短期內發展爲腎功能不全。腎動脈狹窄的患者約1/3 在上腹正中、臍兩側或肋脊角區可聽到腎血管雜音、放射性腎圖、靜脈腎盂造影及分側腎功能檢查，可顯示病側腎功能減退、腎臟縮小。腎動脈造影可證實狹窄部位、程度和性質。另外，患者腎素-血管緊張素系統活性增高，可與原醛症相鑑別。
(2)失鹽性腎炎或腎盂腎炎晚期：常有高血壓伴低血鉀有時與本症不易區別，尤其是原醛症後期有上述併發症者。但腎炎或腎盂腎炎晚期往往腎功能損害嚴重，伴酸中毒和低血鈉。低鈉試驗不能減少尿鉀，血鉀不升，血壓不降。螺內酯試驗不能糾正失鉀與高血壓。血漿腎素活性增高證實爲繼發性醛固酮增多症。
3.其他腎上腺疾病
(1)皮質醇增多症：尤其是腺癌或異位ACTH 綜合徵所致者，但有其原發病的各種症狀、體徵及惡病質可以鑑別。
(2)先天性腎上腺皮質增生症：如11β-羥化酶和17α-羥化酶缺陷者都有高血壓和低血鉀。前者高血壓、低血鉀系大量去氧皮質酮引起，於女性引起男性化，於男性引起性早熟，後者雌雄激素、皮質醇均降低，女性性發育不全，男性呈假兩性畸形，臨牀上不難鑑別。
4.其他 假性醛固酮增多症(Liddle 綜合徵)、腎素分泌瘤、Batter 綜合徵、服甘草製劑、甘珀酸(生胃酮)及避孕藥等均可引起高血壓和低血鉀。血漿腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮系統檢查，現病史和家族史有助於鑑別。
治療方案（查看內容）
原醛症的治療取決於病因。APA 應及早手術治療，術後大部分患者可治癒。
PAH 單側或次全切除術亦有效，但術後部分患者症狀復發，故近年來，有多采用藥物治療的趨向。APC 早期發現、病變侷限、無轉移者，手術可望提高生存率。IHA 及GRA 宜採用藥物治療。如臨牀難以確定是腺瘤還是增生，可行手術探查，亦可藥物治療，並隨訪病情發展、演變，據最後診斷決定治療方案。
1.手術治療 爲保證手術順利進行，必須作術前準備。術前應糾正電解質紊亂、低血鉀性鹼中毒，以免發生嚴重心律失常。對血壓特別高、高鈉低鉀嚴重者，宜用低鹽飲食，適當補充氯化鉀4～6g/d，分次口服，或用螺內酯40～60mg/次(微粒型)3～4 次/d，用螺內酯時不必補鉀。在上述治療期間，應監測血鉀，尤其對病程長伴腎功能減退者，以免發生高血鉀。術前不宜用利血平類使體內兒茶酚胺耗損的藥物，以免在手術時血壓突然下降。單獨切除APA，不必補充腎上腺皮質激素，如在手術時探查兩側腎上腺，可能引起暫時性腎上腺皮質功能不足，而且有時需作兩側腎上腺切除，對這類患者還是以補充腎上腺皮質激素爲妥。可於手術前夕，每側臀部肌注醋酸可的鬆50mg(共100mg)，切除腺瘤手術當天靜脈滴入氫化可的鬆100mg，如切除兩側腎上腺，靜滴氫化可的鬆200～300mg。術後第1天靜滴氫化可的鬆100mg，第2～4 天改爲口服可的鬆25mg，4 次/d，以後每3天遞減25mg，到11 天以後服用可的鬆12.5mg，2 次/d，數天後可停服。
(1)術式的選擇：應以損傷小，暴露滿意，有利操作爲原則。術前如能確定一側腫瘤，宜做患側經腰(第10 或11 肋間)切口胸膜外入路，便於切除腫瘤。如不能確定爲腫瘤或增生、或不能確定腫瘤在何側，宜做腹部切口，同時探查兩側腎上腺。
(2)手術療效：APA 首選手術治療，患者年齡越小、PRA 越低、術前血壓對螺內酯治療反應越敏感，手術治療效果越好。術後血鉀在數天內恢復正常，臨牀症狀改善。術後血壓不降的患者，可能由於病程久，腎血管損害明顯，或患者同時伴有原發性高血壓。有報道治癒率達90%，但遠期治癒率僅爲69%。對PAH 患者做腎上腺次全切除術的效果不如腺瘤效果好，只有一部分患者的病情得到緩解，對病情不能緩解或一度好轉又復發者，宜用藥物治療。APC 首選手術治療的，術後5 年生存率15%～47%，術後可用順鉑進行化療。
(3)腹腔鏡腎上腺瘤切除術：目前認爲適用於直徑＜6cm 的APA，已被廣泛推廣，因創傷小、生理干擾小、出血量小，不必切斷肋骨，且安全有效。經腹外側腹腔鏡切除術和後位腹膜後切除術。平均手術時間不到4h，術後2 天即可出院。但惡性腫瘤可致廣泛腹腔轉移，列爲禁忌。
(4)CT 引導下經皮穿刺腺瘤內藥物注入：國外學者相繼報道：CT 引導下經皮將95%的乙醇或40%～50%醋酸注入腎上腺瘤組織中，可引起無菌性壞死，從而達到與腎上腺切除相同的目的；亦有用高濃度乙醇行腎上腺動脈栓塞可治療APA，有的病例經過5～69 個月隨訪，7 例患者達到根治療效，認爲手術創傷小，簡便易行，安全有效。
2.藥物治療 凡確診IHA、GRA、及手術治療效果欠佳的患者，或不願手術或不能耐受手術的APA 患者均可用藥物治療。IHA 的治療可選用以下藥物：
(1)醛固酮拮抗藥：螺內酯是原醛症治療的首選藥物，它與腎小管細胞質及核內的受體結合，與醛固酮起競爭性抑制作用，致使瀦鉀排鈉。當體內醛固酮過多時，螺內酯作用特別明顯，但醛固酮的合成不受影響，用藥期間，醛固酮的含量不變。初始劑量爲200～400mg/24h，分次口服，低血鉀多可很快糾正，血壓恢復正常則需4～8 周。治療幾個月後可減至40～60mg/24h。由於螺內酯可阻斷睾酮的合成以及雄激素的外周作用，可產生胃腸道不適、陽萎、性慾減退、男性乳房發育或女性月經紊亂等不良反應。阿司匹林等水楊酸類藥物能夠促進螺內酯活性代謝產物烯睾丙內酯從腎臟排泄，使藥物療效下降70%左右，在治療期間應避免同時使用。螺內酯能延長地高辛的半衰期，因此初次使用時應注意調整劑量。對不能耐受螺內酯治療的患者可選擇阿米洛利(氨氯吡咪，amiloride)。它可阻斷腎遠曲小管的鈉通道，從而促進鈉和氫的排泄，降低鉀的排除，初始劑量爲10～20mg/24h，必要時可給予40mg/24h 分次口服，2～3 天達藥效高峯，服用6個月後多能使血鉀恢復正常，血壓有所緩解，對腺瘤和增生患者均有效。不良反應有頭痛、乏力、胃腸不適、陽萎等。氨苯蝶啶可抑制腎遠曲小管對鈉的重吸收，亦具有排鈉瀦鉀作用，起始劑量可100～200mg/d，分次口服。常見不良反應有頭暈、噁心、嘔吐、腹痛。有報道與吲哚美辛合用可能引起急性腎功能衰竭，因此應儘量避免與非甾體類抗炎藥物合用。
(2)鈣通道阻滯藥：可抑制醛固酮分泌，並能抑制血管平滑肌的收縮，減少血管阻力，降低血壓。硝苯地平(硝苯吡啶)20mg，3 次/d，服藥4 周後血中醛固酮水平降低，血壓及血鉀恢復正常。有面紅、頭痛、嗜睡、踝部水腫、心悸等反應。與螺內酯聯合應用可使血鉀過度升高，故合用時需慎重。
(3)血管緊張素轉換酶抑制劑：可使醛固酮分泌減少，改善鉀的平衡並使血壓降至正常。臨牀常用的有卡託普利、伊那普利、西拉普利、貝那普利等，具體用法同高血壓的治療。常見的不良反應有咳嗽、皮疹、頭痛、胃腸道不適等。本藥與保鉀利尿藥合用時可引起高血鉀，應慎重。
(4)抑制醛固酮合成的藥物：氨魯米特(氨基導眠能)，能阻斷膽固醇轉變爲孕烯醇酮，使腎上腺皮質激素的合成受抑制。用量0.5～1.5g/d，分次口服。酮康唑，爲咪唑衍生物，大劑量時可阻斷細胞色素P450 酶，干擾腎上腺皮質的11β-羥化酶和膽固醇鏈裂酶活性，可使原醛症患者醛固酮顯著減少，血鉀及血壓恢復正常。但不良反應較大，長期應用有待觀察。
(5)垂體因子抑制劑：賽庚啶爲血清素抑制劑，可抑制垂體POMC 類衍生物的產生，使患者醛固酮水平明顯減低，用於治療增生型原醛症。但對血鉀和血壓及長期療效仍待觀察。有的作者試用醛固酮刺激因子(aldosterone-stimulatingfactor，ASF)製劑或鴉片素拮抗劑治療IHA。
(6)糖皮質激素：地塞米松對GRA 患者有效。每晚用0.5～0.75mg/d，長期服用。必要時可加用一般降壓藥。用藥後可使血壓、血鉀、腎素和醛固酮恢復正常，使患者長期維持正常狀態。用藥期間需定期測血電解質、注意血鉀變化及藥物不良反應。
(7)腎上腺醛固酮癌：大多數APC 患者確診時癌細胞已發生廣泛轉移，可考慮使用大劑量順鉑(cisplatin)治療。
併發症（查看內容）
可併發一過性腦缺血發作、腦卒中、視網膜出血、左室肥厚、心絞痛、左心功能不全、腎功能不全，妊娠婦女還可能出現妊高徵。
預後及預防（查看內容）
預後：手術切除是治療分泌醛固酮的腎上腺腺瘤的首選方法，如無手術禁忌證，應儘早手術治療。術前應用螺內酯(安體舒通)。術後高血壓治癒率達50%～80%以上。腎上腺增生者手術療效較差，僅可使血鉀糾正而不能滿意降壓，近年來已趨於藥物治療。除非難以確診爲腺瘤或增生時才需手術探查。雙側腎上腺增生通常採用螺內酯治療，當出現男性乳房女性化、陽萎、女性月經失調等不良反應時，可用氨苯蝶啶或Amiloride 替代，但療效較差。應避免使用排鉀利尿劑，以免加重代謝性鹼中毒。血壓降低不明顯時加用ACE 抑制劑或鈣拮抗藥。腎上腺皮質癌常進展迅速，對化療及放射治療均不敏感，預後差。醛固酮瘤手術效果顯著，術後電解質紊亂可獲糾正，臨牀症狀消失，大部分患者血壓降至正常或接近正常。