肺癌並非不治之症（四）
四、分子靶向藥物將肺癌變成一種慢性疾病
隨着對腫瘤生物學認識的逐步加深，醫學家發現，分子靶向治療藥物已成爲全球非小細胞肺癌治療領域的亮點。分子靶向治療是針對可能導致細胞癌變的環節，如細胞信號傳導通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來逆轉這種惡性生物學行爲，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。
讓肺癌成爲一種慢性病的說法代表腫瘤治療思維的轉變。在中國上市的易瑞沙和特羅凱這兩個分子靶向藥物把這個理想轉變爲現實，近10萬名中國非小細胞肺癌患者從易瑞沙和特羅凱這兩個分子靶向藥物獲得了長期生存的益處。其中不乏許多被許多醫生宣判“死刑”的晚期非小細胞肺癌患者創造了生命的奇蹟。
過去的觀念是一定要通過放療和化療等各種手段把癌細胞殺死。現在有了分子靶向治療藥物以後，可能不殺死腫瘤細胞，但是可以讓它進展慢一點，爭取更多的時間，把晚期肺癌病人的治療變成是一個相對較長的慢性過程。讓我們驚喜地看到：分子靶向治療藥物給我們更多的中國女性、不吸菸的非小細胞肺癌患者帶來了福音。
正是由於有了這些分子靶向藥物，許多晚期非小細胞肺癌纔開始有了一年、二年和三年生存期。我們現在強調引用慢性病的概念，就是要把肺癌同高血壓、冠心病和糖尿病一樣，看成是一個慢性疾病。
靶向治療藥物除了能夠抑制細胞增殖、血管生成和轉移、促進細胞凋亡，還能發揮免疫學抗腫瘤作用。研究發現，靶向治療藥物和順鉑、紫杉醇等細胞毒藥物聯合應用具有協同抗腫瘤的效應，不僅可以延長晚期非小細胞肺癌患者的總生存期，還可以降低腫瘤轉移的可能性。分子靶向新療法不但被證實可以延長患者生存，而且可以顯著改善病人的症狀，例如減輕咳嗽、呼吸困難以及疼痛等，提高病人的生活質量。
但千萬不要把早期肺癌當成是慢性病來治療，腫瘤能切除時一定要進行根治性切除手術。如果因身體原因不能耐受外科手術的早期肺癌患者可以嘗試CT引導下射頻消融、體部立體定向放療等“物理靶向”手段。對晚期非小細胞肺癌，有效的分子靶向藥物可以讓許多晚期非小細胞肺癌患者與其和平共處，一旦有機會還是希望把它消滅。
五、結束語
解決肺癌早診早治問題，高危人羣篩查和健康普查仍然是一個值得推薦的重要手段，是提高早期肺癌臨牀治癒率的重要保證。肺癌雖然佔據目前癌症死亡中之首位，但是各種癌症中病因最爲明確，因而被列入最可以預防的癌症之一。
肺癌的最有效預防方法就是控煙，並儘量遠離空氣污染和環境污染。對於肺癌高危人羣（長期大量吸菸和某些職業接觸者）應每年進行肺癌篩查，將肺癌發現於可被治癒的階段。
早期肺癌通過規範的外科手術可以作到臨牀治癒，微創外科手術給早期肺癌患者更好的生活質量；局部中晚期肺癌同樣可以通過以外科手術爲主的多學科綜合治療獲得長期生存，術後輔助化療和分子靶向藥物可以使更多的患者獲得臨牀受益；晚期肺癌通過新一代化療藥物和分子靶向藥物聯合使用，一樣可以獲得減輕痛苦、延長生命，越來越多的晚期非小細胞肺癌患者從新一代分子靶向藥物獲得長期生存。
易瑞沙是一種口服的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。在影響緩解率和預後的因素中,性別、病理分型及吸菸史的重要性已得到肯定,女性、腺癌(尤其是肺泡細胞癌)、無吸菸史的亞裔肺癌病人臨牀使用效果好,預後好。 目前,在影響易瑞沙療效的因素中,研究最多的是EGFR和HER-2、HER-3的表達水平及相關基因的突變。有基因突變及相關蛋白過度表達的肺癌病人與陰性病人相比,緩解率爲36%對3%,疾病控制率爲67%對26%,中位生存期爲18.7個月對7個月。 易瑞沙聯合化療能否進一步提高化療的療效? 兩項大樣本Ⅲ期隨機、雙盲、對照研究的結果提示,雖然易瑞沙聯合化療並不增加嚴重的毒性反應,但也不能爲病人帶來更多的生存獲益,所以目前不推薦易瑞沙聯合化療用於一線治療。 研究提示,易瑞沙對NSCLC腦轉移有一定治療價值.最常見的不良反應是痤瘡樣皮疹和腹瀉,最嚴重的是間質性肺病(ILD),其發生率爲3%~5%,ILD很危險,一旦發生應立即停藥並給予相應的治療。
特羅凱是一種有效的、可逆的、選擇性HER-1/EGFR酪氨酸激酶抑制劑。一項大樣本Ⅲ期臨牀試驗(BR.21)結果顯示,731例晚期NSCLC病人隨機分入特羅凱單藥治療組和安慰劑組,入選病人都是既往化療失敗者。結果顯示特羅凱組的各項指標與安慰劑組均有顯著性差異(P值均<0.001)。
這項令人興奮的Ⅲ期試驗結果表明了特羅凱單藥口服治療難治性晚期NSCLC的價值。但兩項Ⅲ期研究(TALENT和TRIBUTE)結果提示,在緩解率和生存期等方面,聯合特羅凱的化療方案未顯示出優越性,目前聯合方案不作爲推薦方案用於一線治療。 不吸菸、女性、腺癌(尤其是肺泡細胞癌)病人對特羅凱治療更敏感,治療後皮疹出現程度與緩解率、生存期呈正相關。最常見不良反應爲皮疹(75%)和腹瀉(56%).
吉非替尼(易瑞沙)和埃羅替尼(特羅凱)是小分子EGFR拮抗劑,能阻斷細胞增殖信號傳導通路,抑制腫瘤細胞生長。臨牀上已經在選擇的NSCLC患者中觀察到這兩種藥物帶來的高緩解率和生存期延長。中國大陸及臺灣、馬來西亞、韓國和日本學者共31個已發表的報告證實,吉非替尼(易瑞沙)二線治療的緩解率達20%,而疾病控制率波動於30%~70%。
腫瘤緩解和非吸菸、女性、腺癌（BAC）顯著相關,而存在這些臨牀特徵者EGFR突變率高。我國近年的臨牀資料顯示：成千上萬的NSCLC非小細胞肺癌患者從吉非替尼(易瑞沙)和埃羅替尼(特羅凱)二線治療中獲得生存益處。真正做到了“體面的”帶癌生存。近年來臨牀研究表明：吉非替尼(易瑞沙)和埃羅替尼(特羅凱)可作爲部分高度選擇性NSCLC患者一線治療方案。對於部能夠耐受化療毒副作用的高齡NSCLC肺癌患者一線治療是一種理智的選擇。
兩個靶向藥物都可以申請中華慈善總會的慈善贈藥。詳細情況可來首都醫科大學肺癌診療中心門診諮詢。
靶向治療新葯介紹--西妥昔單抗(cetuximab,C-225)
西妥昔單抗是一種EGFR 的單克隆抗體,目前的研究提示:西妥昔單抗聯合化療和放療可能有價值,但需大樣本臨牀研究進一步證實。 西班牙肺癌專家Rosell教授等評價了長春瑞濱/順鉑±西妥昔單抗(cetuximab,C-225) 治療EGFR 表達的初治NSCLC的療效。該試驗共納入86例患者,92%爲Ⅳ期。結果顯示,加用西妥昔單抗(cetuximab,C-225)
組總緩解率高於對照組(31.7%對20%),但無統計學差異,兩組疾病進展時間(4.7個月對4.2個月)和中位生存期(8.3個月對7.0個月)無差異。加用組虛弱和乏力多見,感染及痤瘡樣皮疹的發生率更高,而胃腸道毒性或白細胞減少無顯著差異。上述結果不支持進一步開展標準化療±西妥昔單抗的Ⅲ期研究。 貝伐單抗(bevacizumab)
貝伐單抗(bevacizumab) 是一種重組人源化抗血管內皮生長因子(VEGF)單克隆抗體。它能與VEGF受體1和受體2特異性結合,阻礙VEGF生物活性形式產生,進而抑制腫瘤血管生成。其最常見的不良反應是高血壓、蛋白尿、血栓症、鼻出血,最嚴重的不良反應是腫瘤相關性出血,如咯血和嘔血。研究顯示,鱗型細胞癌最易發生嚴重出血。 貝伐單抗(bevacizumab) 聯合化療的大樣本多中心Ⅲ期臨牀試驗ECOG-E4599結果已公佈,878例晚期NSCLC(不含鱗癌)患者入組,在卡鉑+紫杉醇治療基礎上聯合貝伐單抗或安慰劑治療組的中位生存期分別是12.5個月和10.2個月,緩解率分別爲27%和10%(P值均<0.001)。本研究結果改變了目前NSCLC一線治療的標準方案,意義深遠。 另一項Ⅱ期臨牀研究中,Herbst等報告了40例治療後復發的NSCLC 病人接受特羅凱聯合貝伐單抗的研究結果,8例(20%)部分緩解,26例(65%)疾病穩定,中位生存期12.6個月,無疾病進展生存期6.2個月。這項研究提示,貝伐單抗和特羅凱兩種不同作用機制的靶向藥物聯合,用於難治性晚期NSCLC 安全有效,需更大樣本的臨牀研究進一步證實。本研究是兩種靶向藥物聯合應用在肺癌中的首個成功報道。 ZD6474
ZD6474是一種口服的KDR靶向抑制劑,能選擇性地阻斷腫瘤血管中的兩條關鍵性通路,從而抑制VEGF受體依賴性腫瘤血管形成,它對EGFR也有一定的抑制作用。Heymach等報告了15例晚期NSCLC病人接受ZD6474聯合多西他賽治療的Ⅱ期臨牀試驗結果,2例部分緩解,7例疾病穩定時間大於12周,中位至疾病進展時間爲19.8周。研究提示,ZD6474聯合化療用於晚期難治性NSCLC有較好的耐受性且療效較好。 由於晚期肺癌化放療研究進展緩慢,人們開始更多地關注肺癌的分子靶向治療,這是肺癌治療研究新領域,隨着基礎研究、臨牀試驗技術和相關技術的不斷髮展,肺癌靶向治療藥物的開發和臨牀應用會更加成熟。
支修益 首都醫科大學宣武醫院胸外科主任兼首都醫科大學肺癌診療中心主任。在肺癌臨牀診斷、外科手術、圍術期管理和多學科綜合治療領域具有豐富臨牀經驗。目前擔任北京醫學會胸外科學會主任委員，中國醫師協會胸外科醫師分會副會長兼總幹事，中國癌症基金會控煙與肺癌工作部主任，中國抗癌協會科普宣傳部部長和北京健康教育協會常務副會長等職