α一硫辛酸(Alpha Lipoic
Acid，LA)是一種獨特的氧化一還原雙向的氧化應激的強效抑制劑，LA不僅可清除體內的多種反應性氧自由基(ROS)，而且還能還原人體內的抗氧化系統，增強機體的抗氧化能力。氧化應激不僅是健康機體走向衰老，而且是許多疾病過程中的致病環節，特別是反應性氧自由基將隨血糖的增高，而呈正相關的增高，因此α一硫辛酸在糖尿病的治療中，將佔有重要位置。
1
糖尿病面臨的挑戰多個循證醫學結果告訴我們，死亡率與其它幾個嚴重疾病相比，至今唯獨糖尿病不僅未降還在上升，其致死的主要原因是心腦血管併發症。著名的DCCT研究結果提示，6年半的研究，看到了胰島素強化療
法顯著地改善着微血管併發症，使微血管病變減少發生達35％，神經病變減少達76％，但未見到大血管併發症的改善；同樣UKPDS結果，也見到微血管併發症減少約1／3，但也未見到大血管併發症的改觀。這些著名的里程碑式的研究，應該說在推動糖尿病事業的發展方面，將給人類帶來極大的啓迪；但我們也不得不重新審視當前的糖尿病治療方案，還未能做到使糖尿病的死亡率趨向下降。這種嚴峻的現實，應該說是對人類的一次挑戰，有必要促使人們重新思考今天或未來的糖尿病治療策略。
2
自由基與自由基損傷自由基是指含有未配對電子的原子、原子團或分子。在生物體中主要指反應性氧自由基
(ROS)，是指由氧誘發的自由基：如超氧陽離子(O2-)、羥自由基(OH·)、單線態氧
02等非脂性自由基；還有氧自由基與多聚不飽和脂肪酸作用後生成的中問代謝產物，如烷自由基(L～)、烷氧基(LO一)、烷過氧基(L0()一)等屬於脂性自由基；此外還有氮中的自由基：如一氧化氮(NO·)、過氧亞硝基陰離子(ONOO一)，半醌類自由基(黃素類蛋白)、輔酶Q的單電子還原(或氧化)型等。自由基是正常代謝、衰老或疾病等狀態下，所有細胞在能量代謝過程中，都會伴隨ATP的產生，在線粒體電子轉移過程而產生的高反應性分子結構的副產品。當ROS的生成超出了生理範圍和機體的抗氧化防衛能力時，就會造成細胞的損傷，此即爲自由基損傷，也稱爲氧化應激，是任何組織損傷的一個主要的病理機制。可致DNA損傷，引起突變、凋亡、壞死等。據有關專家估計DNA的氧化損傷頻率可高達：10000次／每個基因組·每個細胞·每天。蛋白質也是其攻擊的主要目標，引起氨基酸殘基的修飾、交聯、肽鏈斷裂、蛋白應質性，改變了蛋白質的功能。對脂質的損傷，特別是膜脂質的氧化，可引起細胞的多種損傷：膜結構的破壞、核酸的損傷等。因此，一個來源於細胞線粒體代謝過程中的副產品——
自由基，又成了主要攻擊、損傷細胞、細胞膜、核內DNA、線粒體內DNA的傷害因子。具估計每人每年可以產生1000克自由基，並伴隨年齡增長和疾病狀態而產生增多，使之氧化應激成爲機體衰老和疾病過程中的傷害原頭。氧化應激存在一切疾病過程的始終，既是疾病的起因又是後果。
3 氧化應激是引起胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”
氧化應激做爲源頭去傷害B細胞引起或加
3．1 α-硫辛酸與
細胞保護自由基來源於細胞線粒體，同時細胞線粒體又是自由基主要攻擊對象，所以氧化應激可以損傷B細胞。更糟糕的是，在各種細胞中，B細胞又是抗氧化能力相當差的。在高糖、高脂的背景下，促使線粒體ROS增加，通過升高NF—KB、p35MAP~、JNK／SAPK、Hexosamines，增強內質網病理性應激，促進B細胞凋亡，也可通過IRS-2絲氨酸／蘇氨酸磷酸化導致8細胞凋亡。事實上，在當今糖尿病治療理念上，在實現血糖儘早達標的同時，更越來越看重對B細胞的早期保護，最大限度的去延緩B細胞的衰竭進程。正如所說，糖尿病程的本質，就是B細胞衰減的進程。如果我們能去早期截斷氧化應激這一源頭，顯然就是對8細胞抗氧化能力不足的補償，就可最大限度的減少自由基對B細胞的攻擊，減少或延續B細胞凋亡的進程，保護B細胞的功能。與此相一致，已經越來越多的證據顯示，包括a一硫辛酸、維生素C等在內的抗氧化劑，都可以針對自由基對胰島細胞的攻擊產生直接的保護作用。應用藥性的抗氧化劑，減少氧化應激，治療2型糖尿病，已經取得了越來越多的實驗支持及臨牀上的應用。
3．2
α-硫辛酸與胰島素抵抗體外實驗證明，氧化應激在多種水平上引起胰島素抵抗。雙曲線定律告訴我們，胰島素抵抗的持續存在，是B細胞走向衰減的重要原因。顯然通過治療手段促進骨骼肌攝取葡萄糖是防治2型糖尿病的又一重要側面。1970年就已經發現硫辛酸可促進大鼠組織對葡萄糖的攝取。有人用胰島素抵抗的動物模型，即肥胖型Zueker大鼠，觀察靜脈使用硫辛酸對離體骨骼肌攝取葡萄糖的效應C77，看到萄葡糖的淨攝取量的顯著增加，糖原合成的明顯增強；對肥胖型Zucker大鼠腹腔內注射右旋硫辛酸，可見葡萄糖轉運率提高64％，長期治療可減少血漿胰島素和遊離脂肪酸水平；另一組研究結果，也支持硫辛酸可使Zueker大鼠肌肉對葡萄糖的攝取量的增加。在對鏈脲黴素誘導的糖尿病空腹大鼠中，觀察到靜脈注射高劑量消旋硫辛酸，可在胰島素水平未改變的情況下。血糖水平快速下降。右旋硫辛酸需要利用還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)才能還原爲二氫硫辛酸fl0)，因此提高了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD
)／NADH比值，從而增強了糖酵解作用。有資料還表明硫辛酸可抑制大鼠肝臟內的糖異生作用，可能是因硫辛酸對一些催化糖異生作用開始環節的酶有抑制作用，而使糖異生得到抑制。1995年，Jacob等人首次報道了靜脈應用1000mg硫辛酸可以明顯增加2型糖尿病病人胰島素刺激的代謝清除率(MCR)以及胰島素敏感性，採用正常血糖高胰島素鉗夾技術評估．應用硫辛酸治療後，葡萄糖輸注率增加47％(P<0．05)，代謝清除率提高55％(P<0．05)，胰島素敏感性提高57％(P<0．05)。在鹽水治療組沒有觀察到任何改善。之後。同一組人員報道了重複靜脈應用硫辛酸500mg(×10天)後，看到了代謝清除率提高近30％，胰島素敏感性提高近30％。有人報道了應用二甲雙每日2克持續三個月治療2型糖尿病人，也採用正常血糖高胰島素鉗夾技術檢測。可以觀察到外周葡萄糖代謝提高25％(P<0．03)。對比幾種劑型和劑量關係：口服硫辛酸600～1800mg可使MCR提高17％，靜脈給藥500mg可使MCR提高30％，靜脈給藥1000mg，可提高MCR55％L13J。3．3
a．硫辛酸與代謝綜合徵Trevisan等於2001年報道對892名年齡35～79歲男性及903名同齡女性進行心血管病危險因素進行調查，發現心血管危險因子數量與氧化應激狀態及抗氧化能力具有顯著相關性，氧自由基明顯增多，而還原型紅細胞谷胱甘肽及過氧化谷胱肽等抗氧化酶活性明顯低於對照組。認爲是在炎症活性介質作用下，產生的過量自由基所致，氧化應激系MS的共同土壤。
3．3．1
硫辛酸與肥胖Dietrich等對肥胖與氧化應激的觀察，結果顯示BMI及腰／臀比與尿8一epi—PGF2(評價伴內脂質過氧化敏感的生物學指標)呈正相關。還測定126名吸菸者基礎狀態下抗氧化劑和安慰劑干預後的血漿異前列腺素水平，結果：BMI與異前列腺素呈顯著正相關，應用抗氧化劑後2個月，血漿異前列腺素水平下降。
3．3．2 硫辛酸與2型糖尿病㈤
ROS與血糖呈正相關，與抗氧化劑呈負相關。通過固相提取法測定初發的2型糖
尿病與健康人血漿8一epi—PGF2，結果發現前者較後者明顯升高。其機制可能爲：①葡萄糖形成糖基化終末產物，促進了脂質過氧化；②
葡萄糖自然氧化及非酶糖化也可產生ROS；③高血糖激活NAD 氧化酶促進KOS產生。
3．3．3 硫辛酸與高血壓
Reckelhoff等[17]給大鼠灌注AngII後血漿異前列腺素增加。Laursen等也觀察到類似情況。Somers等觀察認爲ROS的增加不佳見於AngⅡ所致高血壓，也見於低腎素性高血壓狀態。
3．3．4
硫辛酸與脂代謝紊亂Oguogho等測定高膽固醇血癥病人LDL清除前、中、後血漿及尿中8-epi—PGF2
濃芳，結果看到清除後顯著下降。
綜上所見，氧化應激是MS及其各組份發病的共同土壤，MS的各組分既可通過不同機制誘導氧化應激，氧化應
激又可進一步促進MS及其各相關的危險因素，形成了互爲因果的惡性循環。
3．4
α-硫辛酸與糖尿病併發症有相當可觀的證據提示氧化應激在糖尿病的發病中起到重要作用。氧化應激是糖尿病併發症的共同通路，通化多元醇通路、已糖胺通路、AGE形成、蛋白激酶C(PKC)激活等，擴大氧化應激而引起或加重各種併發症；而硫辛酸可多途徑阻斷糖尿病併發症的進程。
3．4．1
α-硫辛酸與神經病變早在1959年在德國硫辛酸被用於治療糖尿病性神經病變(DPN)，人們相信硫辛酸可
以提高外周神經對葡萄糖的利用，曾報道病人體內a一硫辛酸水平低，因此認爲使用LA是一種替代療法。至今在德
國作爲處方藥用於神經病變已經30～40年。近期已經完成了四個評估IA
用於治療DPN的臨牀研究，一個用於治心血管自主神經病變的臨牀研究。2003年發表在Dia—betes Care刊物上的SYDNEY
TRIAL治療DPN的研究，受者120人，採用單中心，隨機、雙音、安慰劑對照研究，使用IA
600mg，靜脈點滴，每週5天，用藥14天，主要降點
指標(症狀總分，TSS)平均改善了5．72±1．53分(安慰劑組1．83±1．97分，P<0．001)。結論：LA可有效地改善神經病變陽性和陰性感覺症狀及其它神經病變指標。
3．4．2
α-硫辛酸與白內障多元醇通路是糖尿病白內障的主要成因。硫辛酸對60名的大鼠有預防白內障形成的
3．4．3
α-硫辛酸與血管損傷血管內皮細胞直接暴露於高血糖環境中，是高血糖所致氧化應激的主要靶細胞。
AGE是糖類的醛基或酮基與蛋白質氨基末端的非酶性反應產物。這種反應應會通過糖的自氧化作用產生ROS。AGE通過與各種細胞如內皮細胞、神經元、巨噬細胞和平滑肌細胞表面的RAGE結合而產生損傷作用。AGE與受體結合後可引起氧化應激，並激活細胞核因子NF
B。而這些都與最終進展爲粥樣硬化有關，特別是N B存在於人類粥樣斑塊中。而抗氧化劑則可對NF
B激活有抑制作用，特別指出LA在大量靶細胞的氧化還原反應調控中發揮着主要作用。是AGE誘導的NFKB激活作用和粘附分子表達過程的抑制劑。用LA
600mg治療3天后，可見NFKB激活水平下降們，表示LA是改善血管併發症的有效干預劑。
3．4．4 α-硫辛酸與糖尿病性勃起功能障礙(ED)
ED是糖尿病常見的慢性併發症，發病機制多集中在神經病變與血
管病變的影響。近來隨着對一氧化氮(NO)在陰莖勃起中作用的認識，內皮細胞性、肌源性因素對ED的影響受到關
注。AGEs使局部NO滅活增加。Seftel等測定ED陰莖組織AGEs較非糖尿病明顯升高，體內產生過度的ROS，研究發現用α-硫辛酸治療，可以改善陰莖海綿體平滑肌內皮依賴性及NANC神經源性舒張反應受損。
4 氧化應激與衰老及疾病 氧化應激它存在於生命過程中的始終，特別在免疫功能低下的花甲、古稀、耄耋老人中
將會誘發和促進許多疾病的發生發展，諸如：動脈粥樣硬化、腦卒中、冠心病、高血壓、白內障、老年癡呆、糖尿病、帕金森病等。隨着年齡的增長，人體天然抗自由基的能力，亦即抗氧化能力不斷下降，加速了人體衰老的過程，當前抗氧化能力乃是防治衰老和老年病的根本手段。抗氧化劑首當推硫辛酸，它逆轉胰島素抵抗、保護和修復胰島B細胞、減少胰島素用量、促進線粒體的葡萄糖代謝、增強能量產生、影響新陳代謝、緩解炎症、增強免疫力，還能啓動細胞的修復機制，特別是能使肌肉恢復活力。具有抑制早老性癡呆、抗衰老、提高記憶力、抗脂肪肝。另外在腦缺血、缺氧、腦外傷等腦損害後，ROS大量產生，硫辛酸的應用有效的減輕和緩解腦組織的傷害。還能預防肌膚老化，國外早已作爲皮膚保健，應用硫辛酸。
5 硫辛酸及其藥理作用 LA早於1937年被發現，1951年被分離、純化，是一個手性中心的八碳二硫化合物。人體
內的LA可以在肝臟及其它組織合成，是一個多酶系統脫氫酶複合體的天然輔助因子發揮作用，在線粒體內葡萄糖
轉化爲能量的途徑中起重要作用，LA和二氫硫辛酸(DHLA)同樣都是強力的抗氧化劑。當LA遇到一個自由基，連接硫原子的鍵就會打開，每個硫原子同一個電子結合在一起，I．A—DHLA；當DHLA碰到需要電子的自由基，它
就釋放電子重新生成硫一硫鍵，DHLA-~LA，因此它是一個獨特的氧化還原劑，具有雙重抗氧化威力；小分子結構，一端是半胱氨酸，一端是羥基酸，使其具有雙重(水溶／月旨溶)的兼溶特性，在細胞內外，都可發揮抗氧化功能，抑制AGE誘導的NF~J3激活，改善線粒體內氧化應激狀態，有效保護各種細胞(8細胞、平滑肌細胞、神經原細胞、內皮細胞、巨噬細胞等)；LA不僅本身是一個強效抗氧化製劑，而且有再生循環功能，能夠延長普通抗氧化劑的壽命，或促進再生。如谷胱甘肽、維生素C、E、輔酶Q等。薈萃分析總結4個臨牀研究，共1258例糖尿病病人每天使用LA
600mg靜脈滴注，沒見到有不良反應及在血中不適當藥物蓄積。
6 小結氧化應激是許多疾病發病過程中的致病環節；是損傷糖尿病胰島8細胞、加重胰島素抵抗、損傷內皮細胞及
多種併發症的共同發病機制，是代謝綜合徵致病的源頭。硫辛酸是氧化應激的強效抑制劑，具有雙重的氧化一還原特性，不僅可以清除多種ROS，而且能還原人體內的抗氧化系統，衆多循證醫學證實LA是保護p細胞、減緩胰島素等抵抗及防治併發症方面的一種新的治療選擇。特別對糖尿病神經病變顯示良好療效。安全性高。