自1999年拉米夫定（LVD）及其後阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）及替比夫定（LdT）4種核苷（酸）類似物在我國上市應用以來，由於它們快速、有效的抗HBV作用，其後帶來肝功能及肝組織學的改善，並且具有服用方便、副作用少等優勢，這些藥物獲得了肝炎科醫師的青睞，使成千上萬的患者受益。但隨着治療時間的延長亦帶來病毒耐藥變異、停藥病情反覆等問題，因而應用核苷（酸）類似物治療慢乙肝的長期性及安全性非常重要，以下問題值得強調。
1. 在幾個核苷（酸）類似物藥物說明書上均提示該藥應用對象爲16歲以上的代償性肝炎患者，但目前臨牀已廣泛用於肝硬化、失代償性肝硬化、肝移植及乙肝其他併發症患者，此點應取得患者的知情同意及理解，因爲患者的依從性是保證長期、安全治療的重要條件。
2. 醫師對治療的長期性必須有充分的認識並告之患者。目前仍缺少核苷（酸）類似物抗HBV治療何時停藥的確切指標，雖然指南規定，HBeAg( )患者治療後HBV DNA低於檢測下限、ALT復常，出現HBeAg血清轉換1年以上（監測2次，每次至少間隔6個月）；HBeAg(-)患者HBV DNA低於檢測下限、ALT復常1.5年以上（監測3次，每次至少間隔6個月）可以考慮停藥。但在臨牀工作中發現按此標準停藥，仍有患者出現病情反覆。故對達到此標準要求停藥的患者，應密切進行病情監測，及時發現病情反覆、及時治療。
3. 爲保證患者達到治療後HBV的長期抑制，核苷（酸）類似物的最大問題是耐藥變異的發生，因而用藥過程中加強監測、管理非常重要，包括HBV DNA、ALT、HBeAg及耐藥變異的定期檢測。臨牀中確實發現少數患者在治療前後未規範進行HBV DNA的檢測，難以發現治療過程中出現的病情反覆，存在耐藥和治療失敗的風險。
4. 關於核苷（酸）類似物藥物應用過程中血清肌酸激酶（CK）升高的問題。在替比夫定臨牀試驗中發現部分病例血清CK升高（替比夫定12%，拉米夫定對照組爲8%），經觀察絕大部分病例爲輕、中度升高，無明顯臨牀表現，有的與運動有關，僅極少數證實爲肌炎。一般毋需停藥，可自行恢復。其他核苷（酸）類似物用藥後亦可能出現CK升高，爲保證新葯的安全應用，在應用過程中，仍應對此問題，尤其是在某些特殊人羣中予以一定關注。
5. 關於根據腎功能調整藥物劑量。目前應用的4種核苷（酸）類似物，除阿德福韋酯因有潛在的腎損害而小量應用外，其他藥物均無明顯腎損害，但此類藥物均經腎臟排泄，如腎功能減退或不良患者，應調整劑量，以避免藥物蓄積中毒。40歲以上的患者隨着年齡的增長，血清肌酐清除率（CCr）會逐年下降，爲確保用藥安全，對中老年人和有腎臟疾病者，應根據其CCr調整藥物劑量（如表1）.