遺傳性非息肉病性結直腸癌爲常染色體顯性遺傳性疾病，外顯率約50%，臨牀上約佔結直腸癌的5~15%。其遺傳學基礎是錯配修復(mismatch repair，MMR)基因的種系突變，目前已克隆出的MMR基因有hMLHl、hMSH2、hMSH6、hPSMl、hPSM2、hMSH3、hMSH5，其表達產物爲MMR蛋白，是一種核酸水解酶，在DNA複製過程中水解錯配的鹼基從而使DNA精確複製。MMR基因的種系突變致使MMR蛋白失表達，進而使複製時錯配修復功能缺陷，導致微衛星不穩定(microsatellite instability，MSI)和腫瘤的發生。HNPCC患者中，hMLHl和hMSH2突變的檢出率爲40％～70％，佔MMR基因突變的80％以上。
其它背景知識：
對遺傳性非息肉病性結直腸癌(Hereditary nonpolyposis Colorectal Cancer, HNPCC,又稱Lynch綜合徵)的認識已有近百年曆史，但直到近10年來，人們對它的研究才較深入. 該綜合徵可追溯到1895年，那時報道有一女裁縫，其家族成員多人患子宮內膜癌、胃癌和結直腸癌.她意識到自己總有一天死於癌症，因此心情十分沮喪. 果不其然，她在很年輕時就死於子宮內膜癌. 直到1961年，發現了兩個大的家系，此綜合徵纔得到重視. 1990年，HNPCC研究國際合作組規定了該病最低診斷標準，也稱作Amsterdam標準：①家族成員至少3人患有結直腸癌(Colorectal Cancer, CRC)，且其中1人爲其他2人的一級親屬. 須除外家族性腺瘤樣息肉病(Familial Adenomatouspolyposis, FAP). ②至少影響到連續兩代人.③至少有1人50歲之前確診. HNPCC並不罕見. 應用Amsterdam標準，HNPCC在結直腸癌中約佔1%～5%.因爲該標準相當嚴格，小的家系很難符合這一標準而無法診斷，另外，該標準未考慮結腸外惡性腫瘤的重要性，所以應用這一標準，該病的診斷率較低. HNPCC患者臨牀基本特徵是：①CRC發病年齡早，約44歲；②CRC多位於結腸近側，約70%位於脾曲近側之結腸；③同時或異時發生的CRC明顯增多. 結腸不全切除後10 年內約45%再發.④結腸外癌發生率增高，如子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、泌尿系移行細胞癌；⑤CRC傾向於具有特殊的病理特點：低分化、粘液癌、印戒細胞癌、癌周圍有明顯宿主淋巴細胞反應等。隨着分子生物學發展，近幾年來發現了HNPCC的分子遺傳學基礎，分離鑑定了與hNPCC有關的基因：hMSH2位於染色體2p21-22、hMLH1位於3p21、hPMS1位於2q31-33、
hPMS2位於7p22. 它們與人DNA錯配修復有關. 基因的鑑定源於對微衛星DNA的分析。
微衛星DNA序列是人基因組中短的簇狀重複序列. DNA錯配修復基因發生突變，重複序列則出現不穩定性，表現爲明顯的重複次數的變化. 具有這樣的變化稱爲RER(Replication Error)陽性. 86% HNPCC具有微衛星序列不穩定性，而散發型CRC只有16%。
患者可以遺傳性獲得胚系突變的錯配修復基因，當體細胞突變使野生型等位基因失活，細胞就具有了高的向惡性轉化的可能性. 50%的HNPCC有hMSH2突變，30%的hNPCC有hMLH1突變，10%的HNPCC有hPMS1和hPMS2突變。
腺瘤與HNPCC
HNPCC綜合徵不像FAP那樣表現有瀰漫性息肉. 用nonpolyposis一詞的本意是與FAP區別，但卻給人以錯誤的印象，即在HNPCC患者不發生腺瘤或腺瘤在這種病中無重要意義。實際上，腺瘤不但在HNPCC患者中發生，而且有很多證據說明其就是癌前病變。篩查HNPCC患者一級親屬，腺瘤發生率爲8.5%～17%. 令人費解的是，發現的腺瘤不像HNPCC那樣多發生在近側結腸. 一種解釋是，與HNPCC有關的腺瘤因爲有關基因的改變，加速了惡性轉化，以致近側結腸腺瘤更容易轉變成了癌. 根據家族史和不具有典型FAP表現而確定的HNPCC家系，在結腸表現上具有不均一性，可能包括表現爲多發性扁平腺瘤的一個亞組.有研究者發現來自同一個家系的7例Lynch綜合徵患者均具有扁平腺瘤，其中6例爲多發性，其中5例僅有扁平腺瘤，另2例還有帶蒂管狀腺瘤. 部分HNPCC仍存在殘存腺瘤，殘存腺瘤的發生率爲12%，與普通人羣中的發生率一致.小的癌比大的癌常能顯示出殘存腺瘤，通過內鏡篩查高危人羣，可發現早期小的癌. 用內鏡方法在符合Amsterdam標準的
320例新西蘭家庭成員中發現11例癌(包括原位癌)，其中8例發生於腺瘤或與腺瘤緊密相鄰，而與腺瘤無明顯關係的3例癌，體積較大並已在腸壁內擴展。又有人檢查到47個腺瘤，其中4例與早期癌延續。腺瘤性息肉的發生率在HNPCC高危人羣中與在普通人羣中無明顯差別，但前者發病年齡較年輕，這與HNPCC一致。更重要的是，腺瘤在質的方面二者間有明顯差異。 與HNPCC有關的腺瘤嚴重發育不良、多爲絨毛狀腺瘤，常爲多發性.腺瘤的這些特徵被認爲與惡性程度增加有關. 由此，人們認爲與HNPCC有關腺瘤爲侵襲性腺瘤(aggressive adenoma). 這也支持腺瘤發展到癌的理論.
近幾年，有關HNPCC分子生物學研究成果支持HNPCC有關腺瘤具有侵襲性的觀點.
hNPCC有關腺瘤表現出微衛星不穩定性，有24%微衛星座位異常，具有惡性成分的腺瘤的良性部分微衛星座位異常增加到54%。 有人研究了33例散發性腺瘤，僅檢測出1例RER陽性，而與HNPCC有關的14例腺瘤中8例RER陽性，有4個腺瘤來自兩個具有MSH2胚系突變的家庭，其中3個腺瘤RER陽性. 有趣的是，具有MSH2胚系突變的1例患者的一個腺瘤RER陰性，而另一個腺瘤RER陽性. 這提示，RER表型對HNPCC有關腺瘤的形成不是必須的，更有可能的是，因RER而產生的遺傳不穩定性加速了腺瘤到癌的轉變。另有研究顯示突變的基因型不起動或很少參與腫瘤的發生，然而，腫瘤一旦形成，突變的基因型可在很短的時間內促進惡性轉化的完成。
結腸鏡篩查監測以及處理
結腸鏡檢查作爲一項費功但很有效的控制癌症的措施，尤其對無症狀的普通人羣來說，其價值存在爭議. 有研究表明，普通人羣3 年期發生明顯病變(腺瘤＞1 cm、絨毛狀腺瘤或癌)的可能性很少，危險性在初次鏡檢無腺瘤的患者可能更低，因此在普通人羣息肉切除後可3 年後隨訪. 但對HNPCC有關的腺瘤來說，因爲其具有侵襲性，結腸鏡檢則十分重要. 由於近來HNPCC有關基因的鑑定，我們可以對基因攜帶者進行分子遺傳學診斷. 這將使一般所說的高危人羣的數量減少一半.如果基因是完全顯性的話，基因攜帶者將有100%的危險性。由此可見，應用結腸鏡進行篩查是切實可行的.
結腸鏡監測具有50%危險性的患者，發現新的或前面檢查漏掉腺瘤的平均時間是48個月；如果在初次鏡檢發現了腺瘤，則發現新的腺瘤或前面檢查漏掉腺瘤的平均時間是16個月. 回顧性研究225例HNPCC患者的313個結腸癌，10.2%的癌發生於結腸鏡檢或第一個癌切除後5 年之內。238例HNPCC患者(初診年齡16歲～86歲，平均43.7歲)爲對照組，其一級親屬有388人接受了篩查，爲篩查組.研究發現33例患者(8.5%)有一個或多個腺瘤，11例患者(2.8%)診斷爲癌；與對照組比較，篩查組癌多爲較早期的癌；5 年生存率對照組爲63%，而篩查組爲87%。11例癌中，5例是在篩查陰性之後11個 月到3.5 年間查出.因此，對已證明爲基因攜帶者患者，篩查間期應1 年～2 年；因爲60%的癌位於近側結腸，所以在結腸鏡不能完全看清所有結腸的情況下，應做鋇灌腸檢查.在復發腺瘤並且腺瘤高度發育不良或呈絨毛狀生長的患者，應考慮做預防性結腸次全切除術.因爲手術具有一定的危險性以及10%～20%的個體不發生CRC的可能性的存在，沒有結腸病變的基因攜帶者不應做預防性手術.
研究251例HNPCC高危人羣，其中133例接受了篩查，而118例拒絕篩查.初次結腸鏡檢查或雙對比鋇灌腸結合乙狀結腸鏡檢查後每3年重複檢查，發現腺瘤則圈套器取掉，進行了3～4輪. 結果篩查組中發生6例癌，而未篩查組發生了14例癌，並且多爲晚期癌. 20例癌患者年齡27歲～63歲，平均42歲.研究者分析，篩查組癌發生率降低的原因是該組中22例患者在篩查過程中查到了腺瘤並進行了切除，可以說，每2.8例息肉切除術防止了1例癌症的發生. 這也爲與HNPCC有關腺瘤具有侵襲性的理論提供了一個較好的證據。
Lynch對HNPCC監測與處理的經驗是：對基因攜帶者從20歲～25歲起進行結腸鏡檢查，每1～2年1次，35歲後每年1次. HNPCC患者行結腸次全切除. HNPCC女性患者應考慮預防性子宮切除和雙側卵巢、輸卵管切除.臨牀醫生對胚系HNPCC有關基因攜帶者應提供預防性結腸次全切除的選擇.所有這樣的患者應接受遺傳諮詢。
預防性結腸次全切除患者的直腸部分要終生內鏡檢查監測。