腎癌 NCCN 2008(郭軍)

時間: 2011-07-29

回顧 
    據估計美國2007年有51,190例新診斷病例,超過12,890例死亡。腎細胞癌(RCC)佔所有惡性腫瘤的2%,診斷時中位年齡爲65歲。在過去的65年間,RCC發病率每年增長2%。發病率增長的原因不明。約90%的腎臟腫瘤爲RCC,其中85%爲透明細胞癌。其它少見見類型有乳頭,嫌色細胞和集合管腎癌。集合管癌佔腎癌不到1%。髓樣腎癌是集合管癌的亞型,最早被描述於鐮狀細胞陽性患者。

    吸菸和肥胖爲腎細胞癌的危險因素。還有不少遺傳性腎癌,最多見的是von Hippel-Lindau病(VHL),由VHL基因突變引起的透明細胞癌。

    17個不同地域在1996-2003年間的統計資料顯示腎癌5年總體生存率爲65.5%。5年生存率最重要的預後因子爲腫瘤分級、局部侵犯程度、區域淋巴結是否轉移和是否有遠處轉移竈。腎細胞癌依次轉移至肺、骨、腦、肝和腎上腺。

初始評價和分期

    典型的RCC表現爲腎臟可疑腫塊,通常爲CT等影像學所發現。由腎臟腫塊引起的常見主訴爲血尿,腰部腫塊和腰痛。還有患者表現爲轉移竈症狀,如骨痛,淋巴結腫大和肺部症狀(由肺實質或縱隔轉移引起)。其它症狀有發熱、體重減輕、貧血或精索靜脈曲張。年輕的RCC患者可表現VHL病,他們最好去遺傳腫瘤中心行進一步評估。

    影像學(如CT或超聲)檢查可隨機診斷腎癌。隨着影像手段的廣泛應用,RCC診斷率不斷提高。小的、分期早的RCC可以採用更爲保守的手術,如保腎手術(在下面章節將提到)。

    全身體檢應仔細,注意檢查鎖骨上淋巴結,腹部腫塊,下肢水腫,靜脈曲張或皮下結節。實驗室檢查應包括血常規、生化(包括血鈣、肝功、LDH、和血肌酐),凝血試驗和尿液分析。

    腹部/盆腔CT(增強或平掃均可)和胸部影像學(胸片或CT)是評估之初最爲重要的檢查。腹部MRI用於下腔靜脈可疑受侵,或替代CT(因過敏或腎功不全不能使用造影劑時)評價腎臟腫塊及確定分期。中央型腫塊提示可能爲移行細胞癌,應行尿細胞學和輸尿管鏡檢查。

    骨掃描不是常規檢查項目除非患者有鹼性磷酸酶升高或骨痛。病史或查體懷疑腦轉移時行腦CT或核磁。PET不是初始評估的常規檢查。

初始治療和分期

    CT引導下細針穿刺腎活檢及其它易活檢部位,或減瘤性腎切除手術都可用於RCC的診斷。某些有轉移的患者行減瘤性腎切除術可明確診斷。

    外科手術是侷限性RCC的唯一有效治療手段,術式可選擇根治性腎切除或保腎術。根治性腎切除包括腎周筋膜、腎周脂肪、區域淋巴結和同側腎上腺的切除。淋巴結切除並非治療目的而是提供預後信息,因所有淋巴結受累的患者儘管行淋巴結切除,但隨後常出現復發或遠處轉移。同側腎上腺切除限於腎上極巨大病變和/或CT腎上腺異常的患者。

    如腫瘤侵犯下腔靜脈首選根治性腎切除。長期生存約50%。下腔靜脈/心房血栓通常需要心血管外科醫師協助,甚至建立靜脈-靜脈通路,或心肺旁路伴或不伴循環暫停。行下腔靜脈/心房血栓切除手術需經驗豐富的醫療組,因其治療相關死亡達10%,這取決於原發腫瘤局部侵犯程度和下腔靜脈的侵犯程度。

    最初保腎手術僅用於行根治術將導致功能性無腎,必須透析的患者,包括孤立腎、對側腎功能不全,雙側多原發RCC。現在保腎術對於T1a、T1b(最大徑≤7cm)和對側腎功正常患者的應用日益增多,且治療效果與根治術相似。保腎術特別適合位於上下極或邊緣的腫瘤。遺傳性腎癌如VHL病,也可考慮行保腎術。

    身體狀況好的I-III期患者應接受手術治療。然而,少數老年或體弱患者如果腫瘤較小,可行觀察或局部消融術,如射頻消融或冷凍消融。

    預測RCCⅠ期患者5年生存率爲96%,Ⅱ期88%,Ⅲ期64%,Ⅳ期爲23%。

I-III期患者術後的後續治療
    手術切除後,20-30%患者局部復發。肺是最常見的遠處轉移部位,發生於50-60%的患者。術後中位復發時間爲1-2年;多數在3年內復發。無病期(診斷至確認復發的時間)越長,生存期越長。

    術後(手術完全切除病竈)輔助治療的地位並沒有得到確認。尚未發現全身治療能降低復發可能。隨機試驗對比¦Α-IFN或高劑量IL-2與單純觀察組對於局部進展、腎癌完全切除的患者,發現輔助治療並未延長復發時間,生存並未得到改善。單純觀察隨訪仍爲腎癌術後的標準處理。如果有可能,可選擇適宜患者進入臨牀試驗。(該處刪去索拉芬尼和舒尼替尼作爲輔助治療可能獲益的描述)術後放療不受益,即使是有淋巴結受累或腫瘤未切淨的情況。

    腎癌完全切除患者的隨訪應包括腹部CT,在術後約4-6月時進行作爲基線,以後視情況而定。患者須定期隨訪,每次隨訪包括病史和查體,胸片,生化(血尿素氮,血肌酐,血鈣,LDH和肝功等)。

Ⅳ期患者的治療

    Ⅳ期患者也可考慮手術,如,CT上可疑淋巴結可能是與腫瘤不相關的增生。因此,區域淋巴結有微小病變者可行手術。另外,小部分原發竈和單一孤立轉移竈有手術切除可能的患者可以接受手術治療,包括1)原發性RCC合併單一孤立轉移竈或2)腎切除術後孤立復發竈。可切除的孤立轉移竈包括肺、骨和腦。原發竈和轉移竈可同時或分次手術切除。大部分行孤立轉移竈切除的患者可能出現原發竈或轉移竈復發。然而,部分患者可獲得長期生存。骨轉移的患者可行放療。

    對於原發竈有切除可能但合併多發轉移竈的患者,推薦全身治療前行減瘤性腎切除術。很多隨機試驗顯示減瘤性腎切除術後予干擾素治療使患者獲益。西南腫瘤組(SWOG 8949)和歐洲腫瘤研究治療組織行隨機試驗,對行或不行腎切除的患者予干擾素治療,聯合分析顯示手術聯合干擾素組的中位生存長於單用干擾素組(13.6月VS7.8月)。

    病例選擇對於能否從減瘤性手術中獲益非常重要。最有可能受益的患者爲僅有肺轉移,有好的預後因素和體力狀態好的患者。減瘤性手術對於後續靶向治療是否同樣獲益仍有待證實。

   由原發竈引起血尿或其它相關症狀的患者應行姑息性切除。對症姑息治療,尤其是那些體力狀態較差且有轉移的患者,還應包括最佳的止疼治療。

    過去,轉移性腎癌的治療限於細胞因子治療或新葯臨牀試驗。在過去15年間,有多個針對轉移、復發或無法切除的透明細胞癌患者的IL-2與干擾素不同劑量不同形式的聯合的臨牀試驗。這些研究顯示高劑量IL-2的有效率高於低劑量。因此,體能狀況好(KPS>80),特別是瘤負荷小或主要是肺轉移的患者,可以採用高劑量IL-2治療。

    儘管過去15年間,細胞因子一度是晚期腎癌的標準治療,但如今靶向治療已成爲了主要的一、二線治療。美國食品藥品管理局(FDA)已審批了三種治療轉移性RCC的靶向藥物:舒尼替尼,索拉芬尼和CCI-779。 近期貝伐單抗也通過了審批。

    舒尼替尼是多靶點激酶抑制劑,抑制靶點有PDGFR¦Α,PDGFR¦Β,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,c-KIT,Flt3,CSF-1R和RET。臨牀前資料已顯示舒尼替尼及抑制血管生成和細胞增殖。一項多國多中心的III期臨牀試驗證實了舒尼替尼一線治療轉移性腎癌的療效。該試驗入組750例轉移性透明細胞癌患者(既往未接受過全身治療,體能狀況好,有可測量病竈),隨機接受舒尼替尼或¦Α干擾素(各375例)。第一研究終點爲PFS,第二研究終點爲有效率,OS和安全性。多因素分析爲LDH,ECOG評分(0或1),和原發竈是否手術。兩組患者中位年齡均爲60歲,90%接受了原發竈手術切除,約90%患者MSKCC評價爲“中或好”。結果舒尼替尼組的干擾素組的中位PFS分別爲11月vs 5月,客觀有效率分別爲31% vs 6%。嚴重的副反應(3-4度)可以接受,中性粒細胞減少(12%),血細胞減少(8%),高澱粉酶血癥(5%),腹瀉(5%),手足綜合症(5%),和高血壓(8%),值得注意的是舒尼替尼組的乏力明顯高於干擾素組(12% vs 7%)。舒尼替尼明顯延長了PFS,副反應可接受,因此被推薦爲1類證據一線治療復發或無法切除的IV期腎癌(透明細胞爲主型),對於非透明細胞爲主型擇爲2A類證據。

    索拉芬尼也是一種小分子的多靶點抑制劑,一方面通過Raf/Mek/Erk抑制腫瘤生長,另一方面還抑制VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR¦Β,Flt3和c-kit。

   Ratain等報道了一項II期安慰劑對照“非連續性”試驗的結果,202例轉移性RCC患者接受索拉芬尼12周然後評估。腫瘤縮小≥25%繼續接受索拉芬尼治療,疾病進展的停止治療。其餘“可能有效”的患者隨機分成繼續或停止索拉芬尼治療兩組。最後,原先CCI-779(Temsirolimus:mTOR激酶抑制劑),2007年5月30日被FDA批准爲治療晚期腎癌。mTOR通過下調或上調多種蛋白(包括HIF-1)調節營養吸收,細胞生長和血管生成。NCCN推薦CCI-779一線治療復發或無法切除的IV期腎癌(透明細胞爲主和非透明細胞爲主型)。一項多中心隨機III期臨牀試驗已證實了CCI-779的療效和安全性,共入組了620例有≥3個預後不良因素的IV期初治患者,分爲單藥25mg每週治療組(n=209)、干擾素-α3MIU ih tiw治療組(最大劑量至18MIU,n=207)、Temsirolimus 15mg每週聯合干擾素-α6MIU tiw(n=210)三組,患者根據手術史和地域進行分層。70%患者≤65歲,69%爲男性。主要觀察終點爲OS。CCI-779每週30-60分鐘內靜脈注射,直至疾病進展或副反應無法耐受,推薦用藥前使用抗組胺藥。結果顯示CCI-779單藥組總生存明顯延長。三組中位總生存時間分別爲10.9、7.3、8.4個月。聯合組OS也未優於干擾素單藥組,而副反應較大。最常見的3/4度副反應(CCI-779單藥組高於干擾素單藥組)包括皮疹,口炎,疼痛,感染,肢端水腫,血小板減少和中性粒細胞減少,高脂血症,高膽固醇血癥和高血糖。基於該臨牀試驗, CCI-779被作爲1類證據一線治療復發或無法切除的IV期預後不佳的腎癌(透明細胞爲主和非透明細胞爲主型),其它預後情況則作爲2A類證據。

    貝伐單抗是抗VEGF-A的重組型單抗,中和循環的VEGF-A。一項II期隨機臨牀試驗,116例IL-2治療失敗後的轉移性RCC分別隨機接受高劑量(n=39),低劑量組(n=37),或安慰劑(n=40)。與安慰劑組比較,高劑量組明顯延長了TTP。三組在4個月的無進展比例分別爲64%,39%和20%,8個月時分別爲30%,14%和5%。貝伐單抗組有效率10%,PFS時間爲4.8月,干擾素爲2.5月。OS無差別。各級副反應包括高血壓(36%),無症狀性蛋白尿(64%),血尿(13%)和鼻衄(20%),高劑量組比例較高。

    隨後開展了一項入組641例患者的多中心III期隨機雙盲試驗(AVOREN),比較貝伐單抗聯合干擾素與干擾素單藥。2007年ASCO報道了該項試驗結果。聯合組與單藥組的PFS分別爲10.2m vs 5.4m,客觀 202例患者中僅有65例被隨機分組。24周時的無進展生存分別爲索拉芬尼組50% VS 安慰劑組18%。臨牀和統計學均有顯著性差異。

    由此開展了索拉芬尼的III期臨牀隨機研究(與安慰劑對照),也就是TARGET試驗(Treatment Approaches in RCC Global Evaluation Trial),共入組905例患者,均爲透明細胞癌,有可測量病竈,既往8月內一次細胞因子治療失敗,ECOG爲0或1,預後中等或較好的患者。絕大多數患者曾行腎癌切除術。主要研究終點爲OS,次要終點爲PFS。初步結果顯示,疾病控制率達80%,僅有2%獲PR。與安慰劑相比,索拉芬尼明顯延長了PFS(24w vs 12w),初步中位生存報道爲(19.3m vs 15.9m)。因此,安慰劑組轉換服用索拉芬尼,結果生存率提高了30%。如果去除安慰劑組交叉接受索拉非尼治療的干擾因素,其中位生存Sorafenib Vs 安慰劑爲19.3m Vs 14.3m (P=0.0287)。該試驗顯示索拉芬尼與安慰劑對比明顯延長了PFS,二次分析顯示也總生存也獲益。
前述評價索拉芬尼的II和III期試驗入組的患者均爲既往細胞因子治療失敗後的患者,即評價的是索拉芬尼作爲二線治療的地位。

    一項II期臨牀研究評價了索拉芬尼與干擾素比較作爲一線治療轉移性腎癌(透明細胞爲主型)的療效。189例患者隨機接受索拉芬尼 400mg bid或干擾素,進展的患者或者索拉芬尼加量至600mg bid,或者轉換成索拉芬尼400mg bid(干擾素組)。主要觀察終點爲PFS。干擾素組90例接受治療,56例進展,其中50例轉換口服索拉芬尼。97例患者接受索拉芬尼治療,結果顯示中位PFS爲5.7月(400mg bid),干擾素組5.6月。兩組副反應相似,索拉芬尼組皮膚反應(皮疹和手足綜合症)和腹瀉高,干擾素組流感樣症狀高。干擾素組轉換入索拉芬尼治療組的中位PFS爲5.3月。索拉芬尼加量至600mg bid的40例患者中位PFS爲3.6月,副反應可耐受。索拉芬尼加量是否獲益需更大規模臨牀試驗證實。因此,索拉芬尼一線治療轉移性腎癌(透明細胞爲主型和非透明細胞爲主型)作爲2A類證據被推薦。
緩解率30.6% vs 12.4%。聯合組的OS有延長趨勢,與單藥比較沒有新發副反應。因此,貝伐單抗聯合干擾素被作爲2A類證據一線治療復發或無法手術的IV期腎癌(透明細胞爲主型)。

    非透明細胞爲主型的晚期腎癌仍優選臨牀試驗。化療作爲一線治療爲3類證據,卡培它濱或吉西他濱±氟尿嘧啶治療轉移性腎癌或以阿黴素爲主的化療治療肉瘤樣腎癌有一定療效。

    轉移癌的二線治療或後續治療首選臨牀試驗。索拉芬尼和舒尼替尼用於細胞因子治療失敗後的患者使用作爲1類證據被推薦,如果用於絡氨酸激酶抑制劑失敗後作爲2A類證據。CCI-779用在細胞因子治療失敗後作爲2A類證據,用在絡氨酸激酶抑制劑失敗後作爲2B類證據,IFNα,高劑量IL-2,低劑量IL-2±IFNα和貝伐單抗都是2B類證據。

    支持治療仍是轉移性腎癌的主要治療手段,包括孤立腦轉移竈,脊髓壓迫或承重骨骨折的手術;姑息性放療合併雙磷酸鹽治療疼痛性骨轉移等。隨訪、影像學及實驗室檢查的頻率根據患者情況而定。

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