紫杉醇周療聯合卡鉑治療晚期卵巢癌

    背景 紫杉醇+卡鉑（PC）3周方案目前被認爲是晚期卵巢上皮癌的標準一線化療方案。爲在此方案基礎上進一步延長患者生存期，多項臨牀研究嘗試以PC方案聯合或序貫其他藥物，但結果令人失望。      劑量密集型紫杉醇周療是改善療效和患者生存期的另一種策略。如延長藥物暴露期，紫杉醇在低劑量下亦可發揮充分的細胞毒作用。數項Ⅱ期臨牀研究中，紫杉醇周療聯合卡鉑對卵巢癌患者顯示出較好的療效和耐受性。      方法 日本婦科腫瘤協作組（JGOG）組織了Ⅲ期對照臨牀研究，在日本85家腫瘤中心共納入637例Ⅱ～Ⅳ期卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者，所有患者均未經化療，體力狀態（PS）評分爲0～3分，並具有良好的器官功能。      患者等比例隨機分組，兩組人口學和臨牀特徵分佈平衡。患者均接受卡鉑[曲線下面積（AUC）6 mg/ml・min，d1,q3w]，試驗組和對照組分別接受紫杉醇周療方案（80 mg/m2，d1，8，15）或標準的3周方案（180 mg/m2，d1），每3周重複上述方案共6個週期，第2、4、6週期後進行影像學評估，獲得完全或部分緩解的患者可額外接受3週期PC化療。首要終點爲無進展生存期（PFS），次要終點包括總生存期（OS）、緩解率（RR）和不良反應發生率。     結果 631例合格患者進入意向性分析（ITT），經過中位數爲29個月的隨訪期後，紫杉醇周療試驗組發生160例疾病進展，中位PFS爲28.0個月，而對照組發生200例疾病進展，中位PFS爲17.2個月，經分期、殘留病竈大小和病理類型校正後，試驗組疾病進展風險比（HR）爲0.65（P=0.0001，圖1A）。中位隨訪期42個月的生存數據顯示，試驗組和對照組的3年生存率分別爲72.1%和65.1%（HR=0.75，P=0.03，圖1B）。      根據基線臨牀特徵和預後因素進行的分層分析顯示，除對化療敏感性較差的透明細胞和黏液性卵巢癌患者外，紫杉醇周療組的PFS在所有亞組中均優於常規對照組（圖2）。兩組病竈可測患者中，RR分別爲56%和53%，未見顯著差別。      完成至少1週期化療的患者接受了治療相關性不良反應評估，試驗組中僅有3～4級貧血發生率顯著高於對照組，其他血液學和非血液學毒性發生率在兩組間相似（表）。     討論 本研究顯示，與常規方案相比，劑量密集型PC方案可顯著改善初治Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌患者的PFS和3年生存率，使患者的疾病進展和死亡風險分別降低29%和25%。自紫杉醇被批准用於卵巢癌治療以來，這種幅度的獲益在晚期卵巢癌研究中較爲少見。      “縮短給藥間隔比增加藥物劑量可更有效地減輕腫瘤負荷”這一設想是劑量密集型方案的理論基礎。在乳腺癌領域，近期發表的Ⅲ期臨牀研究顯示紫杉醇周療可顯著改善緩解率和生存期，這與本研究中劑量密集型PC方案顯著延長生存期的結果一致。曾有研究試圖將紫杉醇劑量增加至每3周225～250 mg/m2，但並未改善生存。本研究中紫杉醇劑量達每3周240 mg/m2，但分爲3次給藥，提示紫杉醇的劑量密度比劑量強度更爲重要。      述評 在過去十餘年間，共有超過1萬例卵巢癌患者參加了國際多中心Ⅲ期臨牀研究，多項研究曾嘗試以多西他賽替代紫杉醇，或在PC方案基礎上加用第三種抗腫瘤藥，但均未較標準PC方案改善長期轉歸。與此同時，學界對紫杉醇劑量及給藥間隔優化的認識也在深入。周療方案較標準方案可給予更高的紫杉醇累積劑量，卻不會明顯增加血液學毒性或脫髮等不良反應。同時，低劑量紫杉醇可能具有抗血管生成作用。      未來的臨牀研究將進一步探索劑量密集型PC方案的最優劑量和給藥間隔，並嘗試將腹膜內化療、新輔助治療或抗血管生成藥物（貝伐單抗）與該方案聯合進行晚期卵巢癌治療。