男性不育症及治療藥物概況

時間: 2013-04-05

研究報告表明,男性精液質量隨年代遞增明顯降低,我國近年男性精液質量也呈明顯下降趨勢,與20 世紀80 年代前期數據比較, 數據低一個級別, 精液質量下降,精子計數、精子活力明顯降低,以亞臨牀表現爲主。適齡生育人羣中約有10%的夫婦需要尋求醫藥學幫助來實現生育要求,男性生育障礙約佔30%~40%。

1 男性不育疾病概述

世界衛生組織(WHO)規定關於男性不育精液常規檢驗分爲少精子症、弱精子症、畸形精子症、無精液症、無精子症、精液液化不良等。男性不育症病因十分複雜,相當一部分患者找不出原因, 臨牀稱爲特發性少、弱精子症。近年臨牀男性生殖疾病研究認爲,干擾男性生殖系統各環節的多種誘發因素均直接或間接影響精液質量,導致生育障礙。

1.1 疾病因素:

精索靜脈曲張、隱睾症、輸精管梗阻、尿道下裂、睾丸腫瘤、結核、腮腺炎性病毒感染、泌尿道感染引起的附睾炎、前列腺炎、輸精管炎等疾病,均能干擾男性生殖,引起生精障礙、精子活動力低下、少精或無精子症等。其中精索靜脈曲張是引起男性生育能力低下的常見原因,發生率左側高於右側。其病理生理學機制未完全清楚, 可能與局部血流阻滯,溫度升高和有毒物質積聚影響精子生成及活力有關。多數學者認爲前列腺感染可使精漿中一氧化氮含量明顯增高,影響精子活力 ,也有學者認爲只有前列腺感染累及附睾才影響生育。附屬性腺支原體、衣原體感染導致弱精子症,解脲支原體吸附於精子頭、尾部,引起精子嚴重卷尾, 使精子尾部擺動推動力削弱, 干擾精子正常代謝,影響精子活率和活力, 同時可寄生於睾丸, 致睾丸間質水腫, 曲精管病變,干擾精子發生[4]。

1.2 內分泌因素:

生殖功能有賴於下丘腦- 垂體- 睾丸性腺軸功能生理調節,各種原因引起性腺軸功能紊亂可致男性不育。精子生成受激素調控,下丘腦以脈衝式分泌促性腺激素釋放激素(GnRH) ,刺激垂體產生促性腺激素(Gn) 即黃體生成素( LH ) 和卵泡刺激素( FSH) ,LH 作用於睾丸間質細胞, 促使類固醇類激素生成, FSH則主要作用於睾丸支持細胞; 睾酮( T) 對Gn 生成有負反饋作用,在精子生成過程中作用重要。嚴重低促性腺激素症可引起性幼稚症、垂體功能不足症、高催乳素血癥等,使男性生育能力低下並可伴發繼發性陽萎。腎上腺疾病、甲狀腺疾病、糖尿病等均可影響性腺軸系統,導致生精功能異常。

1.3 免疫因素:

抗精子抗體(AsAb) 抑制精子獲能和頂體反應,導致抗生殖作用。男性輸精管病變,精子外溢或局部損傷及生殖道感染等病變產生AsAb。AsAb使精子凝聚不能進入宮腔, 並被補體或細胞介導的殺傷作用損害失去活力;

干擾精子獲能抑制頂體反應; 阻止精子穿過卵透明帶作用; 干擾精-卵黏附與融合; 早期胚胎上AsAb可以通過介導補體、巨噬細胞和殺傷細胞直接殺傷受精卵和早期胚胎。血清AsAb、抗心磷脂抗體(AcAn)、抗弓形蟲抗體陽性不育男性精子活率、活力明顯下降,但對精子密度及液化無明顯影響。

1.4 環境、職業因素:

環境對生育力影響男性比女性更敏感。男性配子中無DNA 損傷修復系統,各種因素所致損傷很容易在細胞分化終端產物精子中蓄積,導致精子質量降低。環境中具有雌激素樣活性物質廣泛存在並與人們密切接觸,是導致男性精液質量下降的直接原因[2]。環境中電離和非電離輻射、鉛、鎘、汞、錳等重金屬及其金屬化合物、苯及同系有機物、甲醛、氟及高分子含氟單體等影響精子發生和精液質量,無線電、影像、化工類相關專業人羣發病率高。司機職業與精液質量異常具有顯著相關性,且隨着開車年限延長, 對精液質量影響呈上升趨勢,主要表現在精子活力、精子畸形率、精子密度等指標。不良生活習慣影響精液質量,如每天吸菸20

支以上可使精液量、精子密度以及精子活動力減少或下降。

1.5 遺傳因素:

染色體異常在無精子症、嚴重少精子症男性中可佔15%~20%。大部屬性染色體三體型,其Y 染色體長臂缺失, 以Klinefelter 綜合徵( 先天性小睾丸綜合徵) 多見,由親代性細胞減數分裂或受精卵有絲分裂時性染色體不分離造成,導致生精細胞喪失及曲細精管透明樣變。

1.6 其他因素:

臨牀常用的一些藥物抑制精子發生, 影響生育功能, 如降壓藥,抗腫瘤藥環磷酰胺、長春新鹼、秋水仙鹼、水楊酸偶氮磺胺嘧啶、安體舒通等藥物影響精子生成和成熟。多種手術及手術損傷等醫源性因素也引發男性不育。另外男子性功能障礙,如勃起功能障礙、射精障礙( 早泄、逆行射精、不射精) ,也引起男性不育。

2 治療藥物

根據男性不育不同發病因素,臨牀對病因、發病機制以及病理過程明確的男性不育症行特異、半特異性治療,對病因無法明確特發性不育行非特異性治療( 經驗治療)。目前儘管已發現一些男性不育病因,但缺乏對生精缺陷和提高精子質量有效的治療藥物,可供的選擇治療男性不育藥物有限。

2.1 激素類藥:

屬治療男性不育經典藥物。主要藥物有GnRH 和Gn。GnRH脈衝療法用於治療下丘腦性低促性腺激素血癥性腺功能低下如Kallmann綜合徵, 性腺功能低下所致少精子症。GnRH 脈衝療法可以刺激雄激素生成,也可以刺激生精功能。nRH使用方法包括皮下注射、噴鼻、靜脈注射給藥。促性腺激素常用FSH、人絨毛膜促性腺激素(hCG) 、人絕經期促性腺激素(HMG) , 治療首選hCG, 持續6 個月,治療過

程監測血T 水平,或可聯用FSH。主要用於低促性腺激素血癥性腺功能低下、慢性腎功能不全引起的少精子症及選擇性FSH缺陷治療,是特異且理想有效的方法。雄激素常用T。體內高濃度雌激素、雄激素可抑制精子產生。臨牀用法一爲T反跳療法, 大劑量T 抑制促性腺激素分泌, 停藥垂體又釋放大量促性腺激素,使曲細精管生精功能再生, 精子數及活力均增加超過原來水平,但數月後又恢復原治療前水平,此法有導致永久性無精風險。一爲小劑量T療法,認爲小劑量雄激素有直接刺激效應和組織特異性效應,可選擇性促進精子在附睾中成熟。但有不支持此項理論研究 , 隨機10項研究作爲分析對象, 700 例男性患者治療3~9 個月,結果表明雄激素治療僅輕度提高精子密度和活力,對精子產生數量無影響,不能提高受孕率。另有研究總結11組雄激素治療實驗後認爲,無論是使用反跳或是補充療法,對男性不育的治療作用均不能肯定。腎皮質激素常用藥物有地塞米松、潑尼鬆龍、潑尼鬆、甲潑尼龍等。主要用於免疫性不育,於血清AsAb 滴度≥1∶64,或精液中AsAb 滴度≥1∶32 時行免疫抑制療法,用藥方法包括小劑量持續療法、大劑量間斷療法、週期療法、隔週遞減療法等,認爲可取得一定療效。甲狀腺激素用於甲狀腺功能減退致少精。以20 mg/d,連用3~6 個月可提高精子活力。

2.2 抗雌激素類藥:

抗雌激素藥常用藥爲非甾體類雄激素拮抗劑克羅米芬、他莫昔芬,用以治療不明原因男性不育症如特發性少精子症、放射性少精子症和精索靜脈曲張術後少精子症,尤適用精子活力較好的單純性少精子症。他莫昔芬雌激素效應比克羅米芬弱,故認爲更適合男性性腺功能減退的治療。芳香化酶抑制劑常用藥睾酮酯,有抑制雄激素轉化爲雌激素作用, 使血漿T 水平上升。

2.3 多巴胺激動劑:

短效及長效多巴胺激動劑用於高催乳素血癥不育,常用藥溴隱停。多巴胺激動劑被認爲能有效治療男性高促泌乳激素釋放激素血癥,降低催乳素水平恢復正常。然而有安慰劑對照研究報道應用溴隱停治療不明原因男性不育症,但未顯示溴隱停能影響受孕率,受孕率溴隱停組與安慰劑組差異無統計學意義,溴隱停對精子參數也沒有影響。

2.4 維生素及微量元素:

抗氧化劑及營養藥常用維生素C、維生素E,一般認爲是畸形精子增多症和精液液化不良治療的重要藥物。過多活性氧影響精子頂體反應和精卵融合功能,維生素C、維生素E 對抗過氧化物優化受孕環境起治療作用[17]。然

而一項隨機安慰劑對照研究報道聯合應用維生素C及維生素E, 對精子參數及懷孕率無任何效應。鋅參與人體DNA、RNA聚合酶等含鋅酶合成, 參與垂體-

性腺功能。增強吞噬細胞吞噬能力、趨向能力和殺菌能力,提高生物膜穩定性,抑制和消除自由基對生物膜破壞。精液鋅主要來源於前列腺,在性腺和生殖器官聚集, 對生殖系

統影響較大,與男性不育關係極爲密切[18]。鋅參與精子的生成、成熟和獲能過程,缺鋅後可引起一系列的生化功能紊亂,導致器官和組織生理功能異常,補充鋅、硒可以改善少、弱精子症患者精子質量,對精液液化不良有效。但嚴重少、弱精子

症患者單純補充鋅、硒無明顯作用。另外體內鋅濃度過高抑制含鋅酶活性,可能影響垂體- 性腺功能, 引起生精細胞凋亡, 影響生殖功能。

2.5 鹼性成纖維細胞因子(bFGF) : bFGF 爲活性促細胞分裂原,能促進來源於中胚層及神經外胚層細胞增強,調節細胞功能。男性生殖器官來源於中胚層, bFGF可能與睾丸生精細胞增殖密切相關。有文獻報道以bFGF 治療57例特發性不育症, 結果精液質量明顯改善,隨訪半年精液質量無明顯下降,受孕率35.3%,認爲是治療特發性少精子症的有效藥物。

2.6 肉毒鹼:

一些研究將精漿內肉毒鹼提高作爲檢測藥物療效的指標。人體內氨基酸肉毒鹼是賴氨酸經甲基化後進一步修飾的衍生物,長鏈脂酰輔酯被轉運到線粒體過程需要肉毒鹼,肉毒鹼有減輕神經緊張、增強免疫力、加強蛋白質合成、促進傷口癒合、保護細胞膜穩定性等作用。從附睾尾部釋放出來的精子中肉毒鹼含量很高。研究發現不育男性精漿肉毒鹼與正常生育男性比較濃度較低。補充肉毒鹼可能通過阻止線粒體細胞凋亡發揮提高精子質量的作用。一些研究表明口服肉毒鹼治療少弱精子症,結果精漿肉毒鹼濃度有明顯增高, 治療少、弱精子症療效較好。

2.7 其他類藥:

核苷酸類常用藥三磷酸腺苷(ATP) 、二磷酸腺苷(ADP) 、單磷酸腺苷(AMP)等有營養附睾作用,可以提高精子數量和精子活動力。胰激肽釋放酶影響垂體-性腺軸系統激素平衡, 提高血清T, 參與精子發生及提高活力,用於原發性少精子症治療。己酮可可鹼有抑制核苷酸磷酸二酯酶作用,增加組織ATP 濃度,以110~112 g/d, 連用3~6個月可提高精子活力。左旋咪唑爲作用於巨噬細胞及淋巴細胞藥物,可治療免疫性不育。抗生素常用喹諾酮、大環內酯類,根據感染微生物種類或藥敏試驗培養結果選擇適當抗菌藥物,應避免選擇有三致作用( 緻畸、致癌、致突變)的藥物。慢性前列腺炎一般首選喹諾酮類藥,衣原體、支原體感染首選四環素或紅黴素類藥。! 阻滯劑及" 興奮劑,可使曲細精管鬆弛, 管腔擴大, 腔內流動液體量增加,增加精子產生及活力。一般使用小劑量, 長療程,使精子數及精液量增加。體內炎症物質5- 羥色胺損害生精功能及精子活力,賽庚定對抗5- 羥色胺,小劑量、長療程用於少精子症。精神治療藥物影響附睾、精囊及附性腺平滑肌收縮及影響腦內多巴胺受體,使精子數及活力改善。前列腺素抑制精子生成,體外和臨牀試驗證實前列腺素合成酶抑制劑吲哚美辛可使精子數量和活率提高,還可提高血清中FSH 和LH 含量, 抑制過多雌激素生成, 有利於精子發生,提高精液中cAMP 含量,有利於精子活力改善。糜蛋白酶、玻璃質酸酶肌肉注射, 尿激酶靜脈注射,對精液液化不良有明顯效果。陰囊局部降溫, 以乙醇和水冷敷治療,使陰囊內溫度降低2~3℃可改善精子發生。

2.8 中藥治療:

中藥治療大部屬於非特異性治療。祖國醫學認爲男性不育症病位在腎,累及肝脾, 腎虛是本, 血瘀、溼熱是標, 提倡對男子不育辨證分型進行治療,積累許多行之有效處方。近年國內使用中藥治療男性不育症報道較多,使用藥物包括五子衍宗丸、八味地黃丸、人蔘養榮丸等,治療少精、弱精症、精液液化異常取得一定效果。

男性不育症藥物治療患者易接收, 依從性好,但應用較侷限, 對嚴重男性不育症療效尚未盡人意,除藥物治療外,糾正不良生活習慣,避免藥物濫用、接觸化學物質或放射線等措施也很重要。隨着醫療技術發展,輔助生殖技術(ART) 如卵胞漿內單精子注射( ICSI) 技術使用,已能部分解決藥物不能解決的問題。

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評論
第1樓 熱心網友 2013-10-06
男性不育症的治療方法:1.促進睾丸的生精功能2.保持輸精管道的通暢 積極治療性功能障礙,保持正常的性生活。對於先天性輸精管 缺如、輸精管道梗阻和輸精管結紮者應積極手術治療3.提高精子的功能 臨牀上男性不育的病因多數出在患者體內精液出現了問題,所以在此指出提升精子功能是重要之舉。東|莞|市|生|殖|醫|學|中|心
第2樓 熱心網友 2013-10-06
不育症,也需要對症治療。建議先做個檢查找出病因再對症治療。