非小細胞肺癌治療

時間: 2012-11-02

   據2004年9月25日在南京舉行的2004首屆中國肺癌南北高峯論壇上衛生部全國腫瘤防治研究辦公室提供的資料顯示,肺癌已成爲我國第一大癌症,且發病率及病死率增長最爲迅速,是預後最差的惡性腫瘤之一。人口老齡化、農村城市化和城鎮工業化進程的加劇,以及人類生活環境污染與破壞和人們不良的生活方式等因素,特別是我國吸菸人口數量的逐年增加,是肺癌發病呈拋物線式上升的主要因素。80%以上的肺癌患者到醫院就診時,已屬於晚期,失去了外科手術和多學科根治的最佳時機。然而在總的肺癌病例中,非小細胞肺癌約佔80%,非小細胞肺癌(包括肺鱗癌,肺腺癌)。
 
 
                 非小細胞肺癌常規治療
   
 手術治療的目的是徹底切除肺部原發癌腫病竈和局部淋巴組織,並儘可能保留最大量的健康肺組織。
   
  1.1 手術切除能力和手術能力的評估 這是肺癌外科治療工作前準備的重要部分。(1)切除能力的基礎是它的分期,需考慮到侵犯的器官、轉移與否及其部位。X線檢查是診斷肺癌最常用的重要手段。胸部X線透視觀察膈肌運動情況,有助於判斷膈神經是否被癌腫侵犯。標準斷層攝片可顯示中央型肺癌支氣管阻塞情況,區別腫瘤與炎變的影像,清楚地顯示肺癌塊影和分葉狀形態,肺門和縱隔淋巴結腫大情況,以及顯示塊影內有無鈣化病變。CT對各種肺部病變具有很好的密度分辨能力,有助於識別病變的性質和明確有無鈣化竈。CT掃描的範圍須向下包括肝臟和腎上腺。氟脫氧葡萄糖正電子發射計算機斷層掃描術(FDG-PET)在確定縱隔淋巴結是否轉移上要優於CT檢查,其特點是陰性預測值(NPV)高於陽性預測值(PPV)。無可爭議地被推薦應用到肺癌的診斷實踐中,而且在N、M分期中顯示了重要的位置。但是,作爲一項昂貴檢查,目前在中國普及應用PET-CT作爲肺癌分期的常規手段並不現實。低劑量螺旋CT掃描篩查技術的使用,使肺癌的早期診斷成爲可能。(2)手術能力是病人的接受手術和繼之的肺容積、肺功能減少的能力。術前檢查對病人的全身狀況進行評估,應包括:病人的肺功能、通氣彌散檢查、心功能、運動耐力檢查等。由於許多肺癌病人吸菸,所以常有其它疾病和呼吸功能較差,在手術能力的臨界範圍,術前常規使用如霧化吸入等理療清除氣管分泌物有可能改善肺功能。
   
  1.2 手術方式的制訂 採用的切除方式依賴腫瘤的部位和大小,肺葉切除是切除完整的肺葉,段切除是切除支氣管肺段,楔形切除用於小的周邊腫瘤,楔形切除肺組織,袖狀切除用於累及主支氣管的腫瘤。不論何種手術方式,手術時因擠壓、出血可促使癌細胞在局部種植或循血管、淋巴管擴展;同時,創傷可使免疫力暫時低下,這些均有利於轉移的形成。故手術者應在掌握肺門支氣管、血管等解剖學的基礎上輕柔準確地運用銳法爲主的分離並妥善縫紮結切斷相關血管及支氣管。
   
  (1)手術是I  A 和I  B 期NSCLC病人的首選治療。手術主張採用肺葉切除,次肺葉切除(楔形切除,肺段切除)只適用於肺功能不全患者。電視輔助胸腔鏡手術治療使術後疼痛較輕,但目前尚缺乏其可以替代常規手術治療的充分證據。(2)II期NSCLC約佔全部NSCLC的5%~10%,其病變範圍頗爲不一,包括T 1~2  N 1 或T 3 N 0 。N 1 淋巴結轉移可採用袖式肺葉切除或全肺切除術式,更推薦袖式肺葉切除。對於與胸壁相鄰的肺腫瘤或確定鄰近胸壁是否受侵,不能僅以胸部CT檢查爲準,而應該由手術探查來證實。除非能夠確定不存在胸膜外浸潤,對於T 3 (胸壁)NSCLC手術應擴大至壁層胸膜以外作胸壁整塊切除;若T 3 (胸壁)腫瘤浸潤未超越壁層胸膜,則胸膜外切除或胸壁整塊切除的生存期相同。術間如果懷疑腫瘤浸潤超越壁層胸膜,應避免將腫瘤與胸壁分離後再將原來腫瘤連接處的胸壁切除。(3)Ⅲ A 期NSCLC的治療開胸術中發現單一區域縱隔淋巴結存在轉移性病變時,若技術上能夠將淋巴結和原發腫瘤完全切除,則按計劃行肺切除以及縱隔淋巴結切除。每例接受肺切除術的肺癌患者均應行系統縱隔淋巴結取樣或縱隔淋巴結清掃術。N 2 淋巴結轉移的個數及其術後化療週期數是影響Ⅲ A 期N 2 非小細胞肺癌預後的重要因素。(4)Ⅲ B 期NSCLC包括T 4 伴有任何N和M 0 ,或任何T伴有N 3 ,M 0 。僅極小部分T 4 N 0 M 0 患者適宜手術。對於伴有縱隔淋巴結轉移的,手術效果和生活質量均較差。然而根據周華清 [1]  等報道,對於浸潤臨近胸內器官無遠處轉移的通過擴大手術切除範圍達到外科根治目的其效果比單純進行放、化療效果較好。(5)IV期NSCLC不適宜手術。
   
                       放  療
 
  放射治療是局部殺傷癌腫病竈的一種手段。75%局部晚期NSCLC患者確診時已喪失手術機會,主要採用以放射治療爲主的綜合治療或單純放療。單純常規分割放射治療的效果很不理想,晚期非小細胞肺癌常規放療的5年生存率爲3%~10%中位生存時間爲6~11個月 [2]  。根據惡性腫瘤在放療過程中出現加速再增殖的新理論而提出的後程超分割放療取得了令人滿意的效果。Chen [3]  認爲由於加速超分割放療縮短了總治療時間,相對提高了生物劑量效應,從而提高了療效。立體定向伽瑪射線全身放射治療系統(全身γ刀)採用伽瑪射線幾何聚焦方式,通過精確的立體定向,將經過規劃的一定劑量伽瑪射線集中射於預照靶點,一次性、致死性的摧毀靶點內的組織,以達到外科手術切除或損毀的效果。治療中與治療後發生的副反應及放射性損傷均較小。其治療肺癌可以使腫瘤局部得到準確的高劑量照射,近期療效顯著。
   
  2.1 術前放療 其可以清除手術區域以外的亞臨牀病變,如縱隔內的微小轉移竈;減小腫瘤體積以及與相鄰結構組織間之浸潤,增加周圍解剖的組織平面;削弱腫瘤細胞的活力,減少局部種植和遠處轉移之可能。其預期的益處是提高切除率和遠期生存率。但是臨牀實踐結果事與願違,上述兩目的皆未達到。所以術前放療綜合手術可以說沒有使病人受益,臨牀上已不全爲常規採用。
   
  2.2 術中放療 對象主要爲估計切除不全的Ⅲ B 期NSCLC,目的期望提高全部手術切除率,降低局部復發。這是近年發展的在手術殘留部位以電子線進行的一次性大劑量(15~25Gy)照射,手術傷口癒合後再行體外高能放療。美國Sloan Kettering紀念醫院的Hilaris BS等醫師報道,在剖胸探查不能切除的腫瘤中植入醫用放射性同位素( 125  I, 222  Rn),已取得了滿意的療效。
   
  2.3 術後放療 對根治切除的Ⅰ~Ⅱ期非小細胞肺癌的患者術後放療生存率有害無益,因此不宜常規採用。在Ⅲ期N 2 病例中繼續試驗研究。因爲術後放療在這些晚期病人中的作用。對於手術中癌腫組織未能全部切除或支氣管斷端殘留癌浸潤的病例可放置金屬標記行放療。術後放射治療可提高生存率。
   
  2.4 放療期間的化學治療 研究已發現化療藥物能夠加強放療的細胞毒作用。伴隨放療進行的化療通過根除對放療抵抗的細胞(S期細胞和乏氧細胞)來加強局部控制率,抑制了潛在的致死性損傷或亞致死性損傷的修復,或者加速細胞進入G 2 /M期(細胞在此期間對射線殺滅細胞的敏感性增加),從而增強了放療的效應。在減少遠處轉移的同時也加強了局部控制。
 
                   化學治療
   
  抗癌藥物有抑制癌細胞的生長繁殖和殺滅癌細胞的作用,臨牀上可以單獨應用於晚期肺癌病例起姑息治療作用以緩解症狀。在更多的情況下是與手術或放射等療法綜合應用,防止癌腫轉移、復發,提高長期生存率。
   
  3.1 化療方法的改進 化療是非小細胞肺癌多學科綜合治療的主要策略之一。根據美國的CALGB9633和加拿大的BR102項研究顯示早期患者、第三代化療方案、足夠的週期數和按時完成化療是非小細胞肺癌完全性切除術後輔助化療成功的重要關鍵因素。手術前新輔助化療可降低腫瘤分期和提高手術切除率,並可改善III期NSCLC病人的長期生存率。Souquet等進行了大量臨牀研究並進行meta分析顯示,化療與最佳支持治療相比能明顯改善生存期及其生活質量。鉑類在化療中一直處於主導地位,鉑類聯合新的化療藥是目前治療晚期NSCLC的首選方案。這些新的化療藥包括吉西他濱(gemcitabin)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇注射液(paclitaxel)等及分別爲GP、NP、PC方案 [4]  。據文獻報道,這些化療方案比傳統的常用方案CAP(CTX、ADM、PDD)方案、EP(VP-16、PDD)方案療效要高,均可以作爲治療晚期非小細胞肺癌的一線化療方案。吉西他濱具有細胞週期特異性,是抗代謝類抗癌藥物,主要作用於DNA合成期(S期),在一定條件下,可以阻止G 1 期向S期進展,在體外細胞毒作用是劑量及時相均依賴。長春瑞濱其機制是阻滯微管蛋白的聚合形成微管和誘導微管解聚,使細胞生長停止於有絲分裂中期。紫杉醇注射液是干擾微管系統的分裂過程,阻止腫瘤細胞有絲分裂。對一線含鉑方案化療後進展又有合適行爲狀態的局部晚期或轉移性NSCLC,推薦進行多西紫杉醇注射液的二線治療;儘管最近在J Clin Oncol(2004,22:777)相繼公佈的兩項大規模多中心的Ⅲ期隨機對照研究均表明, 吉非替尼(Gefinitib)聯合化療並不能提高晚期非小細胞肺癌的療效。但專家仍建議吉非替尼作爲二線或三線治療,單藥用於鉑類和紫杉醇注射液化療後失敗的非小細胞肺癌。
   
  這些化療方案的主要副作用爲骨髓抑制、手足綜合徵、神經毒性。療程過長會導致毒性積蓄,引起其他的治療相關症狀和體徵。這使得非小細胞肺癌化療的最適合療程是目前一個十分突出的問題,資料顯示,大多數病人經3~4個週期化療後,再出現不斷增長的治療益處十分有限。美國臨牀腫瘤學會(ASCO)專家小組建議即使是化療有效的病人,初始化療也不應超過6個週期。目前認爲:對那些選爲聯合化療放療的Ⅲ期不可切除的NSCLC病人,初始化療持續時間爲含鉑方案不超過4個週期;對一線化療無效Ⅳ期NSCLC的病人,化療應停止在4個週期。對Ⅳ期NSCLC的病人,化療不應超過6週期。非小細胞肺癌惡性胸腔積液患者可採用四環素、順鉑、氟美西諾(胞必佳)3種藥物胸腔灌注治療與單純聯合化療療效相當但其骨髓抑制及肝腎損害較少。
   
  3.2 生物治療的進展 由於化療和放療缺乏特異性,取得療效的同時也往往給患者帶來較大的毒副作用。因此,選擇肺癌細胞特異的分子靶點,應用針對該靶點的藥物進行治療,在取得明顯療效的同時,又避免對正常細胞的傷害。這種高效低副作用的治療模式,越來越被腫瘤學術界和廣大患者所認同。(1)基因治療:就是將特定克隆基因片段導入腫瘤細胞,產生抑制或殺傷效應,以改變腫瘤細胞的行爲或誘導腫瘤細胞的死亡。代表有單克隆抗體:何塞停(Herˉceptin)。綜合Herceptin聯合健擇+順鉑化療用於晚期NSCLC的治療結果顯示:Herceptin聯合化療對化療療效無明顯增加,但在HER-2/neu(+++)的患者中,可能存在一定的益處。血管生成抑制劑:羥基它裏寧,它是從華蟾素原料中分離併合成出能夠靶向徹底殺死人體內腫瘤細胞和抑制腫瘤血管生成的單體成份。(2)免疫治療:就是通過提高機體的免疫識別能力和免疫反應,解除免疫耐藥或免疫抑制狀態。主要爲OK432(沙培林)、高聚金葡素、干擾素(IFN)、白細胞介素2、集落細胞刺激因子。隨着日新月異的分子生物技術的發展,肺癌疫苗的主動特異性免疫治療,成爲了抗肺癌治療有前景的治療方法 [5]  。新型疫苗試驗已經獲得肯定臨牀效果。但如何選擇合適的治療對象是下一步研究的方向。
   
  3.3 中醫中藥具有驅除癌毒、消積定痛、軟堅散結功效,以虛補、解毒祛痰、化瘀爲主。具有抗癌、升白、提高免疫功能等作用,可以改善生存質量,延長生存期。同時其也屬於細胞週期特異性藥物,主要作用於S期。同時臨牀還大量使用枸杞多糖、香菇多糖、雲芝多糖等。目前對於人蔘皁甙、靈芝成分的研究較多。

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