。結果： IMRT+希羅達組完全緩解(CR)23例， CR率爲92% ， IMRT CR20例，CR率80%。IMRT+希羅達組病人8例(32%)IMRT組4例(16%)出現Ⅲ度口腔粘膜炎，IMRT+希羅達組病人5例(20%)IMRT組2例(8%)出現Ⅲ度放射性皮炎，無治療相關死亡。結論： 初步結果顯示希羅達同步放療，治療中晚期鼻咽癌病人是一個安全、方便、耐受良好且療效高的治療方法，值得臨牀推廣應用。
【關鍵詞】 希羅達; 鼻咽癌; 放射治療
Concurrent chemoradiotherapy using oral capecitabine in the treatment of the patients with advanced nasopharyngeal carcinoma
WANG Ruo zheng，WANG Duo ming， Wufuer・Aikemu
(Department of Radiation Oncology， Affiliated Tumor Hospital, Xinjiang Medical University,Urumqi 830011， China)
Abstract: Objective： To investigate the efficacy and tolerability of concurrent chemoradiotherapy in the treatment of the patients with advanced nasopharyngeal carcinoma. Methods： Between Jan. 2006 and Oct. 2007, 50 Patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma were randomized to receive intensity modulated radiation therapy(IMRT) plus capecitabine or IMRT alone. Chemotherapy consisted of 2 cycles oral capecitabine (750～1 000 mg/m2 twice daily for 2 weeks).The cycle was repeated every 3 weeks. Radiation with standard dose was given concurrently with the first cycle of chemotherapy. Results： All were assessable for efficacy and toxicity. 23 patients (92%) had got CR in IMRT plus capecitabine group. 20 patients (80%) had got CR in IMRT goup. Grade 3 mucocitis were found in 8 patients (32%) in IMRT plus capecitabine goup and 4 patients (16%) in IMRT goup. Grade 3 dermatitis occurred in 5 patients (20%) in IMRT plus capecitabine group and 2 patients (8%) in IMRT group. There were no treatment related death. Conclusions： These preliminary results suggest that chemo radiatherapy with capecitabine is a safe， well tolerated and effective treatment modality for advanced NPC. It can be safely used.
Key words: xeloda; nasopharyngealcarcinoma; radiotherapy
放射治療是鼻咽癌患者最主要的治療手段。適形調強放射治療(intensity modulated radiation therapy IMRT)作爲先進技術的代表，它可以理想地勾畫出任何形狀的照射靶區，最大限度地保護靶區外敏感的正常組織，增加局部控制率而並不增加正常組織併發症，是21世紀腫瘤放療的發展方向[1]。近年來，IMRT因其技術優勢廣泛應用於臨牀腫瘤放射治療實踐中，如鼻咽癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌等[2]。在局控率提高的前提下，國內外學者不懈地探索聯合化療以減少遠處轉移率，進一步提高生存率。希羅達(capecitabine，Xeloda)是一種人工合成的、用於口服的、模仿連續靜脈灌注5 氟尿嘧啶(5 fluorouracil，5 FU)的氟尿嘧啶類藥物。與5 FU相比，希羅達獲得更穩定、更高的血藥濃度，加上口服的便利，使其成爲很好的替代藥。該藥以原型通過腸粘膜，再順序經過三種酶的代謝，最終藉助腫瘤細胞內的胸腺嘧啶磷酸化酶(thymidine phosphorylase TP酶)轉變爲5 FU，從而減少了不良反應的發生，且提高了治療的靶向性[3]。TP酶在腫瘤組織中特異性升高，許多化療藥物和X射線能提高腫瘤組織中TP酶的表達，在與希羅達同時應用時，療效提高[3,4]。本研究選擇希羅達作爲鼻咽癌放射治療增敏劑，進行臨牀研究，現將結果報告如下。
1資料與方法
1.1臨牀資料選擇2006年1月～2007年10月我科收治並經病理檢查確診爲鼻咽低分化鱗癌初治、有完整資料的患者50例。病例入選標準：臨牀分期(1992福州分期[5])爲T1 4 N0 3M0，年齡18～68歲，預計生存期>6個月，全身功能狀態評分(ECOG)≤2分，外周血白細胞計數>3.5×109/L，中性粒細胞計數>1.5×109/L，血小板計數>100×109/L，心電圖基本正常，肝腎功能正常，以往未接受過化療，治療前常規行胸部X線、腹部B超和全身骨掃描檢查以排除遠處轉移。所有患者治療前均填寫患者知情同意書。將患者按就診順序隨機分爲2組：IMTR+希羅達組與IMRT組。IMTR+希羅達組25例，其中男性18例，女性7例，年齡20～67歲，中位年齡44歲。臨牀分期Ⅲ期14例，Ⅳ期11例。IMRT組25例,其中男19例，女6例。年齡18～68歲，中位年齡48歲， 臨牀分期，Ⅲ期15例，Ⅳ期10例。2組性別、年齡、臨牀分期經檢驗差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。
1.2治療方法
1.2.1IMRT方法頭頸肩面罩固定，Philips MX 8000大孔徑螺旋CT從頭頂向下螺旋增強掃描至鎖骨頭下1 cm，厚3 mm，層距3 mm。按照ICRU 50號及62號報告的定義，在IMRT工作站的CT圖像上逐層勾畫靶體積，採用同步加速調強放射治療技術(simultaneous modulated accelerated radiation therapy， SMART)。初程IMRT的靶體積設爲鼻咽大體腫瘤體積(GTVnx)、頸部陽性淋巴結(GTVnd)、高危臨牀靶體積(CTV1)和低危臨牀靶體積(CTV2)。CTV1：包括GTV，外放0.5 cm，再加上雙側鼻咽腔、斜坡、顱底、翼齶窩、翼內外板、鼻腔和上頜竇後1/3～1/2、部分篩竇、蝶竇、咽旁間隙、口咽、上頸部淋巴引流區，下界至舌骨水平。CTV2：包括中下頸淋巴引流區，CTV1外放0.3 cm作爲PTV1，CTV2外放0.3 cm作爲PTV2。第1程治療給予28次/5.5～6周完成，GTVnx 2.12～2.36 Gy/f，總量59～66 Gy，GTVnd 2.12 Gy/f，總量 59 Gy， PTV11.82～2.00 Gy/f，總量51～56 Gy，PTV21.82～2.00 Gy/f，總量51～56 Gy，第1程治療結束追加5次照射爲第2程，GTVnx 2.12～2.36 Gy/f，總量74～78 Gy，GTVnd 2.12 Gy，總量70 Gy，PTV11.82～2.00 Gy/f，總量60～66 Gy，將1、2程定位的CT圖像進行融合，評價各靶區及危及器官體積限制劑量。鄰近重要危及器官及劑量限制爲腦幹45～55 Gy，脊髓35～45 Gy，視神經、視交叉和垂體40～55 Gy，顳葉40～55 Gy，晶體4～9 Gy，50%腮腺體積平均劑量25～32 Gy，頜顳關節40～50 Gy，下頜骨45～50 Gy。復發病人的第2程放療則針對GTVnx，CTV1：包括GTV，外放0.5 cm，再加上雙側鼻咽腔、斜坡、顱底、翼齶窩、翼內外板、鼻腔和上頜竇後1/3～1/2、部分篩竇、蝶竇、咽旁間隙、口咽、如有上頸部淋巴轉移則包括上頸淋巴引流區，CTV1外放0.3 cm作爲PTV1。單次劑量2.24～2.36 Gy/次，總劑量50～60 Gy/22～26次。注意控制鄰近重要危及器官的劑量，尤其腦幹、脊髓、視神經、視交叉的安全劑量。逆向計劃採用Cadplan 6.0或Eclipse設計7～9個共面照射野，利用等劑量曲線和劑量—體積直方圖(Dose volume histogram，DVH)評價治療計劃。計劃評價標準爲PTV接受>105%的處方劑量體積<20%,<95%的處方劑量體積<3% ，PTV外任何地方不能出現>110%的處方劑量。調強驗證採用經國家計量院校準過的0.6 cc電離室，在體部模體中校準0.01 cc電離室，根據病人的CT圖像資料，使用Cadplan (helios)、Eclipse逆向三維治療計劃系統設計出病人IMRT計劃，並移置到模體中，重新計算出體模中過等中心點橫截面上的劑量分佈。將模體移放到加速器治療牀上，調用模體IMRT計劃對模體進行照射。使用0.01 cc電離室測量出體模中等中心點及其周圍兩個感興趣點上的吸收劑量，然後與模體計劃中的計算值相比較。空間三點絕對吸收劑量的測量值與計劃值的偏差小於5%纔開始治療。動態調強(sliding window)放療通過美國瓦里安直線加速器80葉或120葉電動光柵實施。
1.2.2同期化療IMTR+希羅達組在放療的第1～14天，口服希羅達750～1 000 mg/m2，第28～42天重複。
1.3療效和毒性反應評價放化療期間每週查血常規1次，每週期化療前、後查肝、腎功能、電解質、心電圖，詳細記錄放、化療期間的不良反應。急性放射性反應評價採用RTOG標準，其它不良反應程度採用WHO分級標準0～Ⅳ級[6]。手 足綜合徵的評價標準爲：Ⅰ級：感覺異常、麻木、刺痛、無痛性腫脹或紅斑，但不影響日常正常活動;Ⅱ級：腫痛性紅斑，影響日常正常活動;Ⅲ級：溼性脫皮、潰瘍、水泡、嚴重疼痛或任何使日常活動無法進行的症狀。根據WHO標準，進行臨牀療效評價。完全緩解(CR)：腫瘤全部消失;部分緩解(PR)：腫瘤消退>50%;穩定(SD)：腫瘤消退<50%;進展(PD)：腫瘤增大。療程結束後3月內評價療效。
1.4統計學分析採用SPSS14.0統計軟件對數據進行處理，率的比較採用卡方檢驗，檢驗水準α=0.05。
2結果
2.1隨訪情況50例患者均順利完成治療，隨訪率爲100%，隨訪時間爲5～26個月，中位隨訪期爲18個月。
2.2近期療效放射治療結束後，IMRT+希羅達組CR23 例(92%)，其中1例海綿竇區殘留，1例頸部淋巴結殘留，爲N3頸部淋巴結巨大者。隨訪3月後，海綿竇區殘留者，病變穩定;頸部殘留者臨牀及影像檢查病竈消失，IMRT組臨牀CR20 例(80%)，其中2例鼻咽部殘留，3例頸部淋巴結殘留，頸部殘留均爲N2～3頸部淋巴結較大者。隨訪3月後，2例鼻咽腫物殘留者，1例在鼻咽側壁殘存，補充X刀後臨牀及影像檢查病竈消失，1例海綿竇區殘留，病變穩定;頸部殘留者，1例臨牀及影像檢查病竈消失，2例轉外科手術。目前隨訪5～26月，未發現局部復發及遠處轉移。2組之間CR率差異無統計學意義(P>0.05)。
2.3毒性反應在本治療組，未出現任何嚴重毒性反應。IMRT+希羅達組病人8例(32%)、IMRT組4例(16%)出現Ⅲ級口腔粘膜炎，經抗炎、對症、支持治療後緩解。IMRT+希羅達組病人5例(20%)、IMRT組2例(8%)出現Ⅲ級放射性皮炎，均發生於放療2周後，持續時間2～4 周，4 例停止放療3～5 天，未見其他嚴重毒性反應，無治療相關死亡。2組之間在毒性反應方面，差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。
表12組患者的不良反應發生率比較(略)
3討論
鼻咽癌是我國及東南亞各國高發腫瘤，治療首選放射治療[2]。既往鼻咽癌常規放療的缺陷有：(1) 高劑量照射體積過大;(2) 靶區內劑量分佈不均勻;(3) 靶區劑量難以提高而影響局部控制率增加;(4) 相鄰野間的銜接處有劑量重疊或脫漏;(5) 正常組織及重要器官受量過高;(6) 早、晚期組織反應明顯。IMRT作爲一項新技術，實現了在三維方向上高劑量區和靶區形狀一致及劑量均勻，而且一次照射過程中可以給不同的靶區以不同的劑量，其優勢還在於對複雜的臨牀病竈的處理能力。允許使用同時補量技術，能產生同時調強加速放療，在治療次數相同的情況下，給不同的靶區不同劑量。採用IMRT治療鼻咽癌可顯著提高腫瘤劑量，減少周圍正常組織損傷，提高局控率，改善患者生存質量的目的[7,8]。截至2006年9月30日統計，全國共有放療單位52家，開展IMRT的科室有115個。說明IMRT作爲一種全新的照射技術，逐漸應用於臨牀實踐中[9]。同期化、放療是目前治療局部晚期實體瘤常用的綜合治療模式。其優點表現爲：(1)更有利於化療對乏氧細胞增敏。(2)有利於放療後DNA損傷修復的抑制。(3)誘導腫瘤細胞凋亡和消除腫瘤細胞放療抗拒性等方面產生協同作用，提高腫瘤的殺傷作用，同時亦有助於消滅遠處的亞臨牀轉移竈[10]。鼻咽癌的前瞻性隨機對照研究表明，與單用放射治療相比較，同時放化療可以提高局部晚期鼻咽癌的局部控制率，而且還可以提高遠期生存率[10～12]。希羅達口服吸收好，無需靜脈置管;血藥濃度維持時間長，每日兩次口服與氟尿嘧啶連續24 h靜脈注射的藥代動力學相仿;具有親腫瘤性。目前已作爲治療結直腸癌、乳腺癌、胃癌等的有效藥物，可以取代5 FU成爲首選藥物[13]。已有選擇希羅達作爲鼻咽癌放射治療增敏劑的報道[3，14,15]，顯示希羅達聯合同期放療耐受良好，安全方便，療效確切。希羅達的推薦劑量爲750～1700 mg/m2，分2次口服，連續14天，每3周爲一個療程，共2個療程[3]，近期療效肯定。2 程化、放療結束後，IMRT+希羅達組臨牀CR23例(92%)，IMRT組臨牀CR20 例(80%)，儘管2組差異無統計學意義，但是該臨牀結果與多數DDP+5 FU同期放化療近期療效報道一致[3，14,15]，需要更多的臨牀病例進一步證實。在大腸癌的臨牀研究中，與5 FU相比，希羅達可提高療效，除手 足綜合徵外，其他毒性反應(如粘膜毒性、腹瀉、中性粒細胞等)顯著降低 [16]。在希羅達增敏治療鼻咽癌癌的臨牀研究中結果提示：腹瀉、手 足綜合徵爲劑量限制性毒性反應，多發生在2300 mg/m2(2次/d)劑量組[3]。Vaishampayan等[17]採用希羅達加同期放療治療消化道癌32例,有9例出現Ⅰ度手 足綜合徵,主要發生於≥800 mg/m2(2次/d)劑量組，同樣提示手 足綜合徵的發生與希羅達的劑量強度有關。本組25例患者均願行口服化療而拒絕靜脈化療。本組只有1例出現Ⅰ級手 足綜合徵,可能與本組患者均爲初治鼻咽癌，劑量較低、療程較少、年紀較輕(中位年齡44或48歲)有關。本組最主要的毒性反應是Ⅲ級口腔粘膜炎與放射性皮炎， IMRT+希羅達組病人8例(32%)，IMRT組4例(16%)出現Ⅲ級口腔粘膜炎，經抗炎、對症、支持治療後緩解。IMRT+希羅達組病人5例(20%)，IMRT組2例(8%)出現Ⅲ度放射性皮炎，均發生於放療2周後，持續時間2～4 周，4例停止放療3～5 d，未見其他嚴重毒性反應，無治療相關死亡。個別患者出現Ⅰ～Ⅱ級毒性反應，包括白細胞降低、噁心和(或)嘔吐，本研究無治療相關性死亡。Liu等[18～21]報道希羅達引起過敏反應、心臟毒性、神經毒性甚至胰腺炎症的病例。本組未發現這些毒副反應。但對於過敏體質、心功能不全及合併其他內科疾病的患者，臨牀醫生應慎重選擇希羅達。本研究結果提示：調強放療同步口服希羅達治療局部晚期鼻咽癌的臨牀療效確切，總有效率92%，主要不良反應爲口腔粘膜炎與放射性皮炎。希羅達作爲放射增敏劑治療鼻咽癌其劑量750～1 000 mg/m2，2次/天，連續服用14天，每3周爲一個療程，共兩個療程是安全有效的。希羅達是否可以代替5 FU成爲鼻咽癌治療的一線藥物，有待更多的臨牀研究證實，遠期療效尚有待進一步隨訪。
【參考文獻】
[1]吳長鴻.全國立體適形調強放療治療新技術研討會簡報[J].中國腫瘤,2000, 7(4):322.
[2]谷銑之,殷蔚伯,劉泰福,等.腫瘤放射治療學[M].第3版,北京:中國協和醫科大學聯合出版社,2002.185 188, 537 573.
[3]姜勇,洪明晃,鄧滿泉.卡培他濱應用於鼻咽癌同期放化療的Ⅰ期臨牀試驗[J].癌症,2004,23(4):461 466.
[4]Venturini M. Rational development of capecitabine[J].Eur J Cancer,2002,38 Suppl 2:3 9.
[5]Min H, Hong M, Ma J, et al. A new staging system for nasopharyngeal carcinoma in China[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994, 30(5):1037 1042.
[6]谷銑之,殷蔚伯,餘子豪,等.腫瘤放射治療學[M].中國協和醫科大學出版社,2008.1352.
[7]Xia P,Fu KK,Wong GW, et al.Comparison of treatment plans involving intensity modulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,48 (2) : 329 337.
[8]趙充,盧泰祥,韓非,等.139例鼻咽癌調強放療的臨牀研究[J].中華放射腫瘤學雜誌,2006,15(1):1 6.
[9]殷蔚伯,餘耘,陳波,等.2006年全國放療人員及設備調查報告[J].中華放射腫瘤學雜誌,2007,16(1):1 9.
[10]朱廣迎.放射腫瘤學[M].第2版,北京:科學技術文獻出版社,2007.231 255.
[11]鄒國榮,謝方雲,高劍銘,等.化療聯合放療治療T3N0 1M0鼻咽癌的預後分析[J].中國腫瘤臨牀,2006,33(23):1362 1366.
[12]Chan AT, Teo PM, Leung TW, et al. The role of chemotherapy in the management of nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer,1998,82(6):1003 1012.
[13]郭靈,林煥新,李風巖,等.早期鼻咽癌希羅達增敏放療的臨牀Ⅰ期研究[J].中華腫瘤雜誌,2004,26(4):250 253.
[14]郭靈,林煥新,邱枋,等.希羅達+ 伯爾定結合同期放療治療老年晚期鼻咽癌的臨牀體會[J].腫瘤防治研究,2006,33(5):368 370.
[15]Dunst J, Reese T, Sutter T, et al. Phase I trial evaluating the concurrent combination of radiotherapy and capecitabine in rectal cancer[J].J Clin Oncol, 2002,20(19):3983 3991.
[16]Cassidy J, Twelves C, Van Cutsem E, et al. First line oral capecitabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favorable safety profile compared with intravenous 5 fluorouracil/leucovorin[J].Ann Oncol, 2002,13(4):566 575.
[17]Vaishampayan UN, Ben Josef E, Philip PA, et al. A single institution experience with concurrent capecitabine and radiation therapy in gastrointestinal malignancies[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002,53(3):675 679.
[18]Liu CY. Fluorouracil for allergic reactions to capecitabine[J].Ann Pharmacother, 2002,36(12):1897 1899.
[19]Frickhofen N, Beck FJ, Jung B, et al. Capecitabine can induce acute coronary syndrome similar to 5 fluorouracil[J].Ann Oncol, 2002 ,13(5):797 801.
[20]Pirzada NA, Ali II, Dafer RM. Fluorouracil induced neurotoxicity[J].Ann Pharmacother, 2000,34(1):35 38.
[21]Jones KL, Valero V. Capecitabine induced pancreatitis[J].Pharmacot Ther, 2003,23(8):1076 1078.