目前國內醫院最常用的乙型肝炎病毒(HBV)感染檢測的血清標誌物是乙肝“兩對半”。乙肝 “兩對半”,即乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝表面抗體(抗HBs)、乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝e抗體(抗HBe)和乙肝核心抗體(抗HBc)等。正確理解和解釋這些檢測項目的臨牀意義,對減少醫患糾紛,幫助臨牀診斷有重要價值。現就這些檢測項目意義闡述如下。
1 HBsAg
HBsAg於1963年由Blumberg在澳大利亞土著人血中發現,稱爲澳大利亞抗原,1974年正式定名爲乙型肝炎表面抗原(簡稱HBsAg),存在於HBV的外殼部分。血清中檢出HBsAg是乙肝的早期診斷指標之一,出現於患者血清轉氨酶(ALT)升高前2~8周,到恢復期HBsAg滴度逐漸降低乃至消失,抗HBs出現。但有部分患者在血清中可持續存在,這可能是編碼HBsAg的HBV的s區段和肝細胞DNA整合。在這種情況下,即使已從人體內消除,肝細胞仍能不斷地複製HBsAg。
HBV感染後,大部分人沒有臨牀表現,但在血中可檢出HBsAg,這類人稱爲攜帶者。大部分人將持續攜帶HBsASg數年乃至終身而無臨牀症狀;小部分人在平衡被打破後,可發展成急性或慢性乙肝,甚至肝硬化、肝癌。
HBsAg不僅存在於血液中,而且還存在於許多體液和分泌物中,如唾液、尿液、乳汁、精液等。
血清HBsAg僅爲HBV感染的標誌。由於其在血液中多爲不含病毒顆粒的空殼,故而不反映病毒有無複製、複製程度、傳染性強弱及預後。
2 抗HBs
急性乙肝患者處於恢復期後,隨着的逐步消失,血清中出現抗HBs。抗HBs是一種中和抗體,能在體內存在相當長的時間。以HBsAg作爲疫苗免疫機體產生的抗,對HBV的感染具有保護性免疫作用。10mIU/ml抗HBs爲對HBV具有免疫力的臨界水平。低於此值,說明免疫失敗。乙肝疫苗接種者,體內血循環中除了抗HBs外,不應出現其他乙肝病毒感染血清免疫學標誌物,如抗HBe、抗HBc等。一旦出現除抗HBs以外的標誌物,則應視爲既往感染。
一般情況下,血清中抗HBs和HBsAg不同時出現,若同時檢出,可能是抗HBs產生的早期,或屬於不同亞型的HBV感染,或由HBV的s基因變異所致。
3 HBeAg
HBeAg是HBcAg的可溶性成分,兩者約有75%共同的氨基酸序列,但二級結構不同,各有特異的抗原決定簇,因而在細胞水平其體液免疫應答是不同的。其在血清中的出現時間稍後於HBsAg,一般血清HBeAg陽性者,HBsAg亦爲陽性。有研究表明,當乙肝病毒的前核心區發生點突變時,可使得HBeAg無法表達,表現爲血清HBeAg或抗HBe測定持續爲陰性,但血清或可表現爲陽性。
HBeAg與病毒Dane顆粒、HBVDNA具有伴隨關係,是HBV複製活躍的血清學指標,血清HBeAg陽性說明傳染性強。急性乙肝患者血清HBeAg持續陽性3個月以上,則有疾病慢性化傾向。
4 抗HBe
當血清HBeAg轉陰後,可出現抗HBe,抗HBe陽性說明病毒複製減少,傳染性弱,但並非沒有傳染性。抗HBe不是保護性抗體,這一點與抗不同。
5 總抗HBc和抗HBcIgM
總抗HBc包括抗HBcIgM、IgA、IgG、和IgE等。抗HBc IgM可說是機體感染HBV後最早在血液中出現的特異抗體,急性乙肝時呈高滴度,是判斷急性乙肝的重要指標。隨着急性乙肝的恢復,抗HBcIgM滴度(以及抗HBc IgA)降低乃至消失。如持續高滴度,則有可能發展成慢性乙肝。研究發現,慢性活動性乙肝患者其抗HBcIgM滴度亦較高,說明HBV複製活躍,是傳染性強的指標之一。抗HBc不是保護性抗體。抗HBc在血中呈低滴度且與抗HBs同時存在,是既往感染的標誌。
6 乙肝“兩對半”檢測應用的誤區
在臨牀上,將“兩對半”檢測結果不同的陰陽性模式與乙肝患者的臨牀症狀聯繫起來,來判斷乙肝患者臨牀治療的效果是極爲常見的。有的甚至進行乙肝“兩對半”的定量測定。這中間存在對“兩對半”結果應用的較大誤區,是對這些病原體感染者體內相應抗原抗體的發生發展以及對疾病狀態和抗病毒治療之間的關係不瞭解所致。目前針對感染性疾病抗病原體的藥物治療,主要有兩類:一是殺滅,如梅毒和結核病的抗菌素應用治療;二是抑制,如乙肝和丙肝的抗病毒治療。當治療有效時,前者表現爲病原體的消失,後者表現爲病原體數量的動態性降低。因此,與治療效果密切相關的是病原體的存在與否或存在數量的多少。而抗體,因其是機體對病原體特定抗原成分的特異免疫應答的產物, 即使是病原體因抗菌或抑病毒藥物的應用已消失或大大減少,也可能在體內存在相當長的一段時間或持續存在,其與病原體的存在與否或存在數量無正相關關係。病原體抗原含量高低與病原體之間有否正相關則要具體分析。如HBsAg和HBeAg就不行,因爲HBsAg在乙肝患者血循環中以三種形式存在,即圓形顆粒、管形顆粒和Dane顆粒。其中只有Dane顆粒中存在乙肝病毒,但其僅佔所有HBsAg的0.2%,其他絕大部分爲空的圓形顆粒和管形顆粒,所以和乙肝病毒之間自然就缺乏正相關。而HBeAg通常與乙肝病毒存在之間有很好的正相關,也是乙肝患者傳染性強弱的一個主要血清學指標。按理應該可以作爲乙肝患者抗病毒療效的觀察指標,實際上也有很多人在這樣做,但由於乙肝病毒基因組的前C區常易出現點突變,使得HBeAg表達缺失,此時血清HBeAg測定爲陰性,但病原體仍大量存在。因此,HBeAg也不能作爲乙肝患者抗病毒療效觀察的指標。
在乙肝“兩對半”中,真正有定量測定價值的只有抗HBs。但這種測定也不是用於臨牀乙肝患者療效觀察,而是用於人羣乙肝疫苗注射效果的判斷;也就是說,當某人注射疫苗後,如外周血中抗HBs定量超過10mIU/ml,則說明受免疫者具有對乙肝病毒的免疫力,免疫力及持續時間與抗HBs含量高低應成正比。
總之,“兩對半”結果的實質其實只是機體感染HBV後免疫應答結果的反映,與乙型肝炎的發生和發展過程之間並無必然的聯繫。因爲絕大部分HBV感染者並不出現肝炎症狀,而只是表現爲攜帶者,但其同樣會有免疫應答的產生,而得到不同的“兩對半”結果模式。因此,從根本意義上來講,“兩對半”結果的陽性,反映的只是感染了,與臨牀病情輕重之間毫無因果關係。
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