[AACE2009]無症狀的原發性甲狀旁腺功能亢進症2009指南

原發性甲狀旁腺功能亢進症（PHPT）是常見的內分泌疾病，患者血清鈣和甲狀旁腺素（PTH）水平升高。大部分甲狀旁腺功能亢進症源於甲狀旁腺的腫瘤，可以進行手術切除或者微創治療。在美國以及世界上很多國家大部分甲狀旁腺功能亢進症患者都是無症狀的，他們沒有任何與PHPT或高鈣血癥有關的症狀和體徵。2002年無症狀PHPT患者手術治療的指徵是：1）血清鈣超過正常上限1mg/dl；2) 顯著的高尿鈣超過400mg/d;3) 雙能X線骨密度儀(DXA) 顯示腰椎、髖部、遠端橈骨(1/3處)小於骨密度小於-2.5SD ; 4)肌酐清除率較年齡與性別匹配的對照組下降30%；5）年齡<50歲。在2008年5月13日奧蘭多（佛羅里達）召開的第三屆國際無症狀原發性甲狀旁腺功能亢進症會議上，世界各地的專家們重新審議並更新了這個指南。2009年2月發表了這次會議的紀要（見參考文獻）。本演講將集中在這次會議討論的內容以及新制定的指南PHPT的診斷標準        當患者血清鈣和甲狀旁腺素水平同時升高時，診斷即非常明確。僅有少數情況可以被誤診爲PHPT。偶爾血清鈣可以正常但大部分時候都是升高的，在部分患者甲狀旁腺素可以處於正常高值，但這並不影響臨牀診斷，因爲如果是其他原因導致的血鈣升高，PTH應該被明顯抑制。傳統的放射免疫方法（IRMA）檢測PTH片段或者新的方法檢測PTH全長(1-84)時都可能如此。正常血鈣PHPT        現在已經廣泛認識到了正常血鈣PHPT，血清總鈣和遊離鈣都在正常範圍而PHPT卻升高。上述兩種檢測PTH的方法都顯示PTH升高。但是首先要排除PTH升高的繼發因素比如維生素D缺乏和高尿鈣。這些患者並非如無症狀的高鈣血癥患者一樣被偶然發現，而一般是在絕境後婦女檢查骨骼健康或骨質疏鬆時發現。這些患者是否以及何時轉化爲典型的PHPT正在研究。可以預見只有一部分會出現明顯的高鈣血癥。專家委員會認識到正常血鈣PHPT的存在，認爲還需要更多的研究才能爲這一類型的PHPT更新指南。PHPT的骨骼系統表現        PHPT的骨量丟失主要集中在橈骨遠端1/3（皮質骨），而腰椎（網狀骨）基本不變。髖部的骨密度介於橈骨和腰椎之間，因爲它是皮質骨和網狀骨的混合。其他類型的骨量丟失也有報道。事實上，PHPT患者可以存在任何形式的骨量丟失。PHPT分解皮質骨的偏好使得橈骨遠端（1/3）不對稱的骨質丟失。我們建議T值小於-2.5SD的PHPT患者採用甲狀旁腺手術治療，但對於沒有PHPT的絕經後婦女，T值是否具有和骨折一樣的預測價值尚不清楚。除了骨密度外其他骨質量的指標比如骨大小、微結構是否會影響PHPT患者發生骨折是令人感興趣的話題。PHPT時骨的橫斷面變大，儘管皮質變薄，但對於皮質骨來說是有益處的。絕境後婦女骨微結構的研究也提示儘管有骨密度減低但是骨的強度並不一定像T值預測的那樣低。橫斷面研究提示PHPT患者骨折的風險增加但是還缺少前瞻性的研究。有脆性骨折但沒有PHPT的絕經後婦女，可以診斷爲骨質疏鬆症，不論T值的多少。同樣，原發性甲狀旁腺功能亢進症的患者存在脆性骨折時（其他方面沒有症狀），也是手術治療的指證。在骨密度低和無症狀PHPT中建立一個10年骨折絕對風險的模型很吸引人，比如FRAX模型。這可以使骨折風險的預測不侷限於BMD。但是目前還沒有FRAX模型用於PHPT的數據，因此值得進一步研究。PHPT的腎臟表現        PTH對腎臟的生理作用是促進腎小管對鈣的重吸收。很多患者的尿鈣處於正常高值或者偏高，是由於高鈣血癥導致腎小球濾過增多。正常鈣飲食的情況下，計算尿鈣的含量可以用來評估PHPT。但是尿鈣並不能預測腎結石的發生。當然，PHPT評估中還是要包括尿鈣以及其他結石的危險因素。肌酐清除率也要常規檢測，儘管現在常被公式計算所取代。專家委員會修改了其2002年的建議，即如果存在高鈣血癥時測量24小時尿鈣對手術的指導意義。由於這種高鈣血癥並非腎結石或腎鈣質沉着的危險因素，故此次將它從手術指證中去除。但PHPT評估中包括24小時尿鈣排泄仍然時是合理的。如果沒有腎結石的證據許多專家不再進行影像學檢查，比如腹部X光或者超聲。PHPT的神經系統表現        從最初發現PHPT，就已經認識到它伴隨着非特異性的神經和精神的損害。相關的非特異性主訴如易疲勞、衰弱、抑鬱和大腦反應遲鈍讓臨牀醫師無所是從。如果他們是由PHPT引起的，則可以看做PHPT的特異性症狀。（If they are related to PHPT，one might be advised to include them as specific feastures of PHPT.）。但也有可能是其他慢性疾病所導致的。直到最近纔開始應用神經認知學技術檢測術前和術後的這些異常症狀，但需要選取合適的對照。最近幾個這方面的研究顯示部分病人可能存在神經認知功能的異常，但結果不完全一致。成功的甲狀旁腺切除後神經認知功能是否能夠改善尚不清楚。因此，如果僅有神經認知功能異常並不能作爲手術的指徵。維生素D缺乏

        維生素D缺乏在美國非常普遍。由於維生素D對甲狀旁腺功能的抑制作用，所以維生素D缺乏時會導致繼發性甲狀旁腺功能亢進症。PTH可以促進25-羥 維生素D轉化爲1.25羥 維生素D，所以可以推測PHPT患者更容易發生維生素D缺乏。另外，維生素D缺乏（低水平的25-羥 維生素D）可能加劇原發性甲狀旁腺功能亢進症，因爲維生素D對甲狀旁腺功能的抑制作用減弱。現在認識到維生素D缺乏的患者原發性甲狀旁腺的功能是活躍的。在發展中國家維生素D缺乏更爲普遍，故原發性甲狀旁腺功能亢進症的症狀更爲明顯。本演講將討論如何處理這種情況。PHPT的非手術治療

        自然病程研究發現對某些無症狀的PHPT患者保守治療是安全有效的。但另一方面，目前最長的病程研究（15年）卻發現，隨着時間的推移， 部分患者PHPT的症狀會逐步出現，更重要的是，研究觀察開始8-10年之後，橈骨遠端1/3和髖部的骨密度會開始下降。完成15年隨訪的患者約有40%出現了手術指證。這些觀察對於不確定的保守治療提出了質疑。一些專家開始傾向於手術治療。PHPT的藥物治療

        沒有達到手術治療的指證或者拒絕或不適合手術的患者，可以採用藥物治療。最引人關注的是雷洛昔芬、雙碳磷酸鹽化合物和擬鈣劑。雷洛昔芬，一種選擇性雌激素受體調節劑，在一小部分患有PHPT的絕經後婦女中進行了實驗，發現治療6個月後，血清鈣下降，而骨轉換和血PTH的水平沒有變化。雙膦酸鹽的使用經驗更豐富些，兩個設計合理、安慰劑對照的研究顯示經過二膦酸鹽治療後，腰椎和髖部的骨密度明顯的提高，PTH的水平沒有變化。擬鈣劑西那卡塞似乎更有優勢，因爲它可以同時降低血清鈣和PTH的水平。在代償性甲狀旁腺功能亢進症的患者（腎衰竭透析）和甲狀旁腺癌的患者中使用的非常普遍。FDA也批准了該藥在這兩類患者中的使用。對於PHPT患者，西那卡塞也顯示了很多益處。它使得血清鈣在長達3年的時間內保持正常，PTH水平下降（但仍高於正常）。PHPT的手術治療

        符合新指南建議的手術指徵的患者都可以考慮手術治療。自然病程研究也顯示起初無症狀得不考慮手術治療的患者可能會逐步出現症狀。另外術前和術中腫瘤定位技術的進展使外科手術治療更加吸引人，特別適用於一些腫瘤定位和手術經驗豐富的醫療中心。只有經驗豐富的甲狀旁腺外科醫生才能做甲狀旁腺切除術。微創甲狀旁腺切除術需要在術前準確定位甲狀旁腺腺瘤。能夠在術前、術中和術後做快速的PTH測定。腺瘤切除後，PTH應較術前減低50%以上，並達到正常範圍。患者監測        對於不準備行甲狀旁腺切除術的患者建議每6-12個月檢測血清鈣的水平。還建議定期的骨密度掃描。甲狀旁腺切除術成功的患者，血清鈣和PTH應該一直正常。術後骨密度掃描顯示腰椎和髖部的骨密度上升迅速，橈骨遠端1/3的骨密度上升緩慢但最終都有所改善。2009手術治療指徵        表一示對於無症狀的PHPT患者的手術治療指徵。表二示對於不準備行甲狀旁腺切除術患者監測內容。血清鈣超過正常上限1mg/dl的切點沒有改變。任何部位的T值仍然是一個標準。對於存在脆性骨折但T值仍然沒有達到骨質疏鬆標準的患者可以考慮手術。
年齡小於50歲是手術的指徵之一因爲年輕患者併發症的風險更大。