抗癌新葯奧沙利鉑治療晚期大腸癌

　　自順鉑(DDP)問世以來，各國研究者多年來試圖製備DDP新的衍生物以減輕其嚴重腎毒性。1981年卡鉑(CBP)進入臨牀，但其骨髓抑制作用限制了它的廣泛應用。用1，2-二氨環己烷(dach)基團代替DDP的氨基，用其他帶有陰離子殘基的基團來取代氯原子，製備出一組dach的衍生物，從中分離出其左旋反式化合物，即奧沙利鉑(oxaliplatin,L-OHP)。
　　L-OHP是第三代鉑類化合物，化學名爲左旋反式二氨環己烷草酸鉑，國際通用名爲草酸鉑。結構式見圖1，分子式爲C8H14N2O4Pt，分子質量397.33。它爲白色晶體粉末，微溶於水，難溶於甲醇，不溶於乙醇及丙酮。注射劑包裝規格分別爲50，100 mg/瓶。日本學者通過美國國立癌症研究所細胞株篩選，發現L-OHP對小鼠白血病L1210有效，法國的Roger bellon公司與Rhone-Poulence公司共同完成了L-OHP的前期研究和Ⅰ期臨牀試驗，現由瑞士德彪藥物公司和法國賽諾菲公司繼續開發。
　　1　臨牀前研究
　　L-OHP的藥理學特性與其他鉑類藥物相同，均以DNA爲靶作用的部位，鉑原子與DNA鍊形成交聯，從而阻斷其複製和轉錄。然而L-OHP與DDP的DNA結合動力學特點有明顯差別。DDP的DNA結合動力學特點呈雙向相，即快相結合需15 min，慢相結合需4～8 h，而L-OHP則在15 min內完成全部DNA結合。L-OHP與DDP在抑制RNA合成方面的作用相同。
　　L-OHP在體外試驗中對多種人、鼠腫瘤細胞系具有抗腫瘤活性，對人結腸癌、卵巢癌及黑色素瘤細胞繫有抑制增生作用，對氟脲嘧啶(5-Fu)耐藥的HT29與CaCo2結腸癌細胞繫有效。L-OHP與DDP之間無交叉耐藥，對DDP已耐藥的A2780卵巢癌細胞系、HT29結腸癌細胞系等均有效。在結腸癌細胞株HT29和CaCo2體外實驗中，L-OHP與5-Fu聯合應用有協同作用，而DDP與5-Fu無此作用。在鉑克分子劑量相同的情況下，L-OHP對小鼠模型的效果至少與DDP相同，此外對DDP耐藥的腫瘤細胞有效，如L1210、LCD等。用小鼠模型進行聯合用藥研究發現，L-OHP與環磷酰胺、5-Fu、絲裂黴素、DDP和CBP有協同作用。美國國立癌症研究所抗癌藥物篩選中心對DDP和L-OHP活性的研究發現，二者抗瘤譜不同，相互間無交叉耐藥性，L-OHP可用於對DDP抗拒者或與DDP聯合使用。
　　在小鼠和兔身上進行了藥代動力學研究。小鼠靜注L-OHP後，血漿總鉑的清除可分爲快速分佈期(t1/2＝2.3 min)與緩慢期(t1/2＝49 min)。注射24 h後，組織內總鉑量分佈以脾、腎、結腸爲最高，腦組織中含量極少。兔靜注單劑量L-OHP或DDP後，前者在給藥60 min後便可測到遊離鉑和超濾鉑，而後者則要在90min後測出。L-OHP的腎廓清率、總廓清率、血漿蛋白結合率均大於DDP。
　　毒理學研究在犬實驗中發現輕度的血液和消化道毒性，最大劑量下有輕度腎功能障礙，致死劑量下出現房顫(其他動物中未見心臟毒性)，以上毒性均顯着低於DDP。更多優質藥學碩士論文就在
　　2　臨牀研究
　　2.1　Ⅰ期臨牀試驗　L-OHP的藥代動力學與DDP相似，可用二室模型描述，分佈相迅速，排除相很慢，半衰期爲24 h。給藥3周後仍可測出殘餘鉑，終末排出相很長。在人體2 h內靜注130 mg/m2時，總鉑血漿峯值爲5.1 μg/ml。靜注結束時，50%的L-OHP已與紅細胞結合，50%仍滯留在血漿內。血漿內L-OHP有75%與血漿蛋白結合。本品主要經尿排泄，給藥後48 h內45%經尿排出，d 11經尿排出57%。糞排泄率很低，11 d後僅達5%。
　　1984年在法國和日本進行Ⅰ期臨牀試驗，對多種給藥方法進行評價，共125例患者參加。研究發現L-OHP血液學毒性發生率不高，且多爲輕中度。與其他鉑類化合物相同，L-OHP＞45 mg/m2時，大部分患者出現噁心嘔吐，腹瀉不常見。L-OHP劑量限制性毒性爲劑量相關性、蓄積性、可逆的外周神經障礙，主要爲感覺遲鈍和/或肢端麻木，發生於咽部及口角的較少見，寒冷可誘發或加重症狀，少數患者還可出現功能障礙。未見有腎毒性。全組無毒性死亡病例。Ⅰ期臨牀研究中同時初步觀察了L-OHP的抗腫瘤活性，其中1例結腸癌患者獲部分緩解(PR)。Ⅱ期臨牀的推薦劑量爲130～135 mg/m2，短時靜滴，每3周重複。
　　2.2　Ⅱ、Ⅲ期臨牀試驗　自1957年以來，5-Fu一直是對晚期大腸癌最有效的藥物，爲此研製出多種5-Fu的衍生物及增強劑，變換給藥方式，選擇不同的聯合方案，這樣雖對晚期大腸癌的療效有一定提高，但仍有相當的距離。臨牀前研究表明，L-OHP對DDP耐藥的結腸癌細胞株有效，小鼠模型中L-OHP與5-Fu有協同作用，在Ⅰ期試用中1例結腸癌患者獲PR，爲此L-OHP的Ⅱ期臨牀重點觀察L-OHP對晚期大腸癌的療效。共139例組織學證實的晚期大腸癌入組，均爲5-Fu治療後進展者，採用L-OHP130 mg/m2，2 h靜滴，有效率達10%。提示L-OHP與5-Fu無交叉耐藥性。
　　在Ⅱ期臨牀多中心聯合用藥研究中，L-OHP與5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣(FA)聯合用藥共治療437例患者，其中大部分是化療後進展者。結果表明，L-OHP與5-Fu、FA聯用有增效作用，緩解率31%～53%，其中3.5%～5.8%達完全緩解(CR)。其中86例患者化療後行轉移竈手術切除，52例有可能治癒。De gramont等採用L-OHP 100 mg/m2，d 1靜點，5-Fu1.5～2 g/m2，24 h輸注，加FA 500 mg/m2，每2周連用2 d，治療46例5-Fu+FA治療後轉移病竈進展或輔助治療後6月內復發者，結果獲得1例CR和20例PR，有效率達46%。值得注意的是在其中22例預先經5-Fu+FA治後進展者中，10例獲PR(45%)。中位無進展生存期7月，中位生存期17月。顯示出L-OHP對晚期大腸癌的治療作用及與5-Fu/FA的協同作用。Garufi等採用L-OHP+5-Fu/FA二線治療已對5-Fu/FA耐藥的晚期大腸癌12例，三線治療13例，可評價者24例，其中7例獲PR(29.2%)，緩解期8.5月，中位生存12月。L-OHP的加入，可能使近1/3患者逆轉了對5-Fu/FA的耐藥，L-OHP與5-Fu間有協同作用和/或調節作用。Levi等從1993年7月～1994年5月在歐洲8個腫瘤中心治療初治轉移性大腸癌98例，每週期用L-OHP100 mg/m2和FA 1 200 mg/m2，5-Fu劑量每週期增至2800～3 400 mg，並按照時間調整給藥方案，64例(65.3%)有效，其中CR4例。12例(12%)術後發現腫塊消失，86%已存活1年以上。Giacchetti等用上述3種藥物按時間調整給藥治療253例不能切除的轉移性大腸癌，其中115例預先接受過化療，63例(其中20例爲二線化療，36例獲PR，7例獲CR，有效率68%)化療後行手術治療，完全切除43例(68%)，部分切除4例(6%)，未能切除16例(25%)。術後7例未發現腫瘤，20例切緣無腫瘤，預計中位生存超過37個月。這一高手術率(63/253，25%)和切除率(43/253，16%)進一步證實該方案對轉移性大腸癌有效，中位生存期的延長則顯示出有效化療後完全切除的價值。
　　Bertheault C等於1994年治療50例晚期大腸癌，其中37例既往用過5-Fu+FA，13例初治。結果2例獲CR，21例PR，緩解率達46.0%。
　　3　不良反應
　　3.1　神經系統毒性　可逆的外周感覺神經病變爲劑量限制性毒性，主要表現爲感覺異常和/或肢端麻木，在單藥或聯合用藥中發生率爲82%，50%爲暫時性，19%爲持續性，12%引起功能障礙。毒性反應症狀通常與用藥劑量相關。用藥量達135 mg/m2時發生率爲54%，150～175mg/m2爲80%，200 mg/m2時爲100%。隨着療程增加，症狀也會加重。與神經毒性有關的其他症狀，如咽喉部感覺異常或痙攣也有發生，但能自行消退。寒冷可誘發或加重神經毒性。
　　3.2　消化系統毒性　儘管常規已應用鎮吐藥預防治療，噁心嘔吐仍較常見，發生率爲64.9%，Ⅲ和Ⅳ度毒性爲10.7%；腹瀉發生率30.4%，Ⅲ和Ⅳ度爲4.0%。粘膜炎爲6%。
　　3.3　血液系統毒性　單藥使用引起的骨髓毒性少見。血紅蛋白下降爲22.4%，Ⅲ和Ⅳ度爲1.8%；白細胞減少發生率爲11.0%，Ⅲ和Ⅳ度爲0.4%；中性粒細胞下降爲9.4%，Ⅲ和Ⅳ度爲0.8%；血小板減少爲11.1%，Ⅲ和Ⅳ度爲1.9%。
　　3.4　耳毒性　具有微弱的潛在耳毒性，遠較DDP爲輕。
　　3.5　其他　皮膚毒性發生率1.6%，發熱3.6%，注射過程中不適昏厥爲1%，輕微肝功異常26%，未見腎功異常。
　　4　討論
　　40年來，對晚期大腸癌5-Fu是最有效的藥物，5-Fu+FA提高了有效率，但對生存期的改善似不理想；此外，對5-Fu爲基礎方案抗拒者，尤其缺少有效藥物。第三代鉑類化合物L-OHP與DDP抗瘤譜不同，相互間無交叉耐藥性，對晚期大腸癌，尤其是對5-Fu耐藥者，L-OHP單藥或與5-Fu聯合使用均顯示出令人鼓舞的療效。此外，本品對卵巢癌有較好療效，對非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤也有效，無明顯腎毒性，耳毒性極微，血液學毒性較輕，因此，值得在臨牀上進一步擴大研究。