結直腸癌靶向治療

時間: 2012-10-26

近年來,隨着靶向治療療效與基因分型相關研究的深入,靶向藥物已成爲結直腸癌個體化治療和綜合治療的新選擇,靶向治療策略也從結直腸癌的三線或二線治療推進到了一線治療。靶向藥物的出現改善了結直腸癌患者的治療預期,其與化療藥物的聯合進一步延長了患者的生存期。 
  結直腸癌常用靶向藥物 
  目前,結直腸癌領域常用的靶向藥物包括:以表皮生長因子受體(EGFR)爲靶點(見圖)和以血管內皮生長因子(VEGF)爲靶點的兩類藥物,具體包括貝伐珠單抗、西妥昔單抗和帕尼單抗。    貝伐珠單抗是一種抗VEGF的人源化單克隆抗體。 
  2004年一項Ⅲ期臨牀研究表明,與5-氟尿嘧啶(5-FU)/亞葉酸鈣(LV)+伊立替康(IFL)化療相比,IFL聯合貝伐珠單抗一線治療轉移性結直腸癌(mCRC)可顯著延長患者生存期(20.3個月對15.6月,P=0.00003)。基於此項研究結果,2004年美國FDA批准貝伐珠單抗聯合IFL作爲mCRC的一線化療方案。 
  2006年TREE研究顯示,貝伐珠單抗聯合以奧沙利鉑爲基礎的化療方案一線治療晚期結直腸癌,患者生存期達23.7個月,顯著長於對照組的18.2
個月。2007年Ⅲ期E
3200研究表明,貝伐珠單抗聯合5-FU/LV+奧沙利鉑(FOLFOX)二線治療結直腸癌可顯著改善總生存(OS,12.9個月對10.8個月,P=0.0011)。這些研究表明,貝伐珠單抗聯合以奧沙利鉑或伊立替康爲基礎的方案,都可顯著延長患者生存期。 
  聯合貝伐珠單抗治療的常見不良反應包括出血、高血壓、蛋白尿,獨特的不良反應包括胃腸穿孔(發生率約爲2%)和傷口癒合不良。因此,對於圍手術期患者,聯合貝伐珠單抗治療時須慎重,在手術前後一般須停藥4周以上。    西妥昔單抗是人鼠嵌合IgG1單克隆抗體,作用於EGFR信號通路,與EGFR的親和性遠高於其天然配體(見圖)。 
  2007年一項Ⅲ期研究顯示,對於伊立替康和奧沙利鉑治療均無效或有化療禁忌證的結直腸癌患者,西妥昔單抗單藥較最佳支持治療顯著延長患者生存期(6.1個月對4.9個月),並可改善生活質量(P<0.05)。Ⅱ期OPUS研究中期結果顯示,西妥昔單抗聯合FOLFOX一線治療mCRC可進一步提高有效率。Ⅲ期CRYSTAL研究中期結果顯示,西妥昔單抗聯合5-FU/LV+伊立替康(FOLFIRI)一線治療mCRC,可顯著延長患者無進展生存(PFS)期。由此可見,西妥昔單抗聯合化療藥物一線治療結直腸癌亦有明顯益處。 
  西妥昔單抗三線、二線直至一線治療的數據均顯示出其治療結直腸癌的療效優勢。ACORBAT研究結果顯示,西妥昔單抗聯合FOLFOX能使結直腸癌患者的中位OS延長至30個月。另外,西妥昔單抗治療的不良反應輕微,過敏反應可通過抗過敏處理來預防。特徵性反應痤瘡樣皮疹雖發生率較高,但患者可耐受。更重要的是,患者發生皮疹的程度與西妥昔單抗的療效呈正相關。    帕尼單抗是一種完全人源化IgG2單克隆抗體,其與EGFR的高度親和性與西妥昔單抗類似。已有Ⅲ期研究證實,與最佳支持治療相比,單藥帕尼單抗二線治療晚期結腸癌可顯著改善患者PFS。另有Ⅲ期研究證實,帕尼單抗聯合FOLFOX一線治療晚期結直腸癌可延長患者PFS。 
  靶向藥物療效預測與個體化治療 
  KRAS突變型患者無法從抗EGFR抗體治療中獲益,對這部分患者的治療研究必然成爲新的研究熱點。同時,即使是KRAS野生型患者,也非100%從抗EGFR抗體治療中獲益,這也必將成爲繼續研究的問題。 
  KRAS基因 
  KRAS基因與抗EGFR抗體療效的相關性使結直腸癌的治療真正進入了個體化治療時代。 
  KRAS蛋白爲EGFR信號通路下游區小分子G蛋白。KRAS基因突變可使該通路異常活化,從而影響EGFR抑制劑的療效。目前,KRAS基因的突變檢測主要集中在密碼子12和13。在西方結直腸癌患者人羣中,KRAS突變型約佔40%,在中國該比例約爲35%~40%。 
  2008年一項研究顯示,對於KRAS野生型患者,與最佳支持治療相比,西妥昔單抗單藥治療可顯著延長患者OS(9.5個月對4.8個月,P<0.001),但KRAS突變型患者卻未能從中獲益。在OPUS研究中,對於KRAS野生型患者,西妥昔單抗聯合FOLFOX治療組較單純FOLFOX組的PFS顯著延長(7.7個月對7.2個月),但聯合組KRAS突變型患者的PFS甚至劣於單純化療組(5.5個月對8.6個月)。CRYSTAL研究亦顯示,對於KRAS野生型患者,FOLFIRI聯合西妥昔單抗治療組較單純FOLFIRI組的PFS有所延長,但KRAS突變型患者的PFS未明顯延長。另外,有關KRAS基因突變狀態和帕尼單抗療效的研究也證實,聯合帕尼單抗治療對KRAS野生型患者的療效優於KRAS突變型患者。 
  目前,關於KRAS基因突變狀態對抗EGFR單抗療效影響的機制尚不清楚,但可以肯定的是,抗EGFR單抗的療效限於KRAS野生型患者。 
  其他生物標誌物 
  EGFR胞內主要信號傳導通路包括2條。1條是與細胞增殖相關的RAS-RAF-MEK-MAPK通路,另1條是與細胞存活、活動相關的PI3K-PTEN-AKT通路(見圖)。KRAS基因突變狀態可影響抗EGFR抗體療效,但這隻能解釋約40%KRAS突變型患者接受抗EGFR抗體治療無效,另有30%~40%患者雖爲KRAS野生型,但仍治療無效。因此,在進行KRAS基因研究的同時,針對BRAF、PI3K和PTEN基因與抗EGFR抗體療效的研究也在進行。 
  一項回顧性研究顯示,79例KRAS野生型結直腸癌患者接受抗EGFR抗體治療,其中BRAF突變型患者11例,無1例抗EGFR治療有效,而BRAF野生型中有效者爲22/68例,PFS和OS均長於突變型患者。 
  尚待解決的問題 
  針對不同靶點的靶向藥物聯合治療晚期結直腸癌的療效是否優於單藥治療?靶向治療在早期結腸癌輔助治療中的作用如何? 
  多靶點藥物聯合 
  針對EGFR和VEGF的兩類靶向藥物在結直腸癌治療中均顯示出了良好療效,是否可將兩類靶向藥物聯合?聯合的療效是否優於單藥?起初的一些Ⅱ期臨牀研究顯示,聯合治療的療效不錯,但隨後的Ⅲ期臨牀試驗結果改變了這種預期。無論西妥昔單抗還是帕尼單抗,與化療+貝伐珠單抗方案聯合一線治療mCRC,均顯示療效無明顯提高而毒性增加。 
  輔助治療 
  靶向藥物一線治療mCRC的良好療效,使其在結直腸癌輔助化療中的嘗試成爲可能。但2009年NSABP-C08研究卻得出了令人失望的結果。該研究納入2672例Ⅱ期或Ⅲ期結腸癌術後患者,並將其隨機分爲mFOLFOX6組或mFOLFOX6聯合貝伐珠單抗組。結果顯示,聯合組早期結腸癌患者的3年無病生存期(DFS,HR=0.89,P=0.15)未見改善,且高血壓、疼痛、蛋白尿和手術創口併發症的不良反應發生率明顯高於單純化療組(P<0.001)。因此,目前不推薦將靶向藥物應用於輔助治療。 
  類似的輔助治療研究AVANT(比較FOLFOX4、FOLFOX+貝伐珠單抗和XELOX+貝伐珠單抗的療效)和PETACC
8(FOLFOX±西妥昔單抗)正在進行中,期待其結果能爲靶向藥物在結腸癌輔助治療中的作用給出答案。

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