XELOX：早期結腸癌輔助治療新標準
蔡三軍
本屆歐洲癌症大會暨歐洲腫瘤內科學會（ECCO15-ESMO34）大會公佈的NO16968（XELOXA）研究結果顯示：與常規靜脈注射化療藥物5- 氟尿嘧啶/亞葉酸（5-FU/LV）相比，XELOX顯著延長患者無病生存期，治療結腸癌更有效，併成爲早期結腸癌輔助治療的新標準。
在本屆ECCO/ESMO大會上，備受臨牀醫生關注的國際Ⅲ 期NO16968 研究（XELOXA）的最新結果公佈：平均隨訪57個月的結果顯示，與常規靜脈注射化療藥物5-FU/LV（FOLFOX 方案）相比，術後口服卡培他濱（希羅達）聯合靜脈滴注奧沙利鉑（即XELOX方案）治療，可顯著延長Ⅲ期結腸癌患者的無病生存期，總生存率也顯現出升高趨勢。
NO16968 研究結果證實，在結腸癌輔助化療領域，XELOX 可以作爲標準FOLFOX 方案的替代，成爲結腸癌新的標準治療方案。
在歐洲，結直腸癌是第二大常見腫瘤致死原因，在全球是第三大常見腫瘤。全球每年約確診100 萬例新發結直腸癌。本研究結果的公佈，無疑爲結腸癌患者帶來了福音，使他們多了一個更高效、更安全和更便利的治療選擇。
NO16968研究背景
NO16968 研究（XELOXA）是一項評價口服卡培他濱（希羅達）聯合靜脈滴注奧沙利鉑（XELOX）與5-FU/LV 作爲Ⅲ期結腸癌患者術後輔助治療療效的開放性、隨機、Ⅲ 期臨牀研究。
在2002 年計劃立項本研究時，無論是梅奧（Mayo）還是羅茲韋爾帕克（Roswell Park）方案，結腸癌的標準輔助化療均是靜脈注射5-FU/LV。當時，基於比較卡培他濱與Mayo方案在Ⅲ期可切除結腸癌輔助治療中作用的Ⅲ期臨牀隨機試驗——X-ACT 研究的初步結果證實，卡培他濱治療Ⅲ期結腸癌至少與5-FU/LV 等效。兩項觀察在5-FU/LV 基礎上聯合奧沙利鉑治療Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌的大型研究（NSABP C-07 和MOSAIC）也正在進行之中。
爲了觀察口服氟嘧啶類聯合奧沙利鉑治療Ⅲ期結腸癌的療效，基於X-ACT 研究結果，研究者選擇了卡培他濱與奧沙利鉑聯合治療與標準方案(靜注5-FU/LV) 進行比較（NO16968，XELOXA 研究）。XELOXA 研究也因此成爲與NSABP C-07 和MOSAIC 同時進行的、第3 項觀察奧沙利鉑在結腸癌輔助治療中作用的研究。與NSABP C-07 研究及MOSAIC 研究（納入了Ⅱ 期和Ⅲ 期結腸癌患者）不同的是，XELOXA研究僅納入了Ⅲ期結腸癌患者。
NO16968研究設計
NO16968 研究共納入1886 例Ⅲ 期結腸癌患者，在29 個國家的226 個研究中心同時開展，中國亦有11 箇中心參加。該研究的主要終點是觀察XELOX 方案在延長患者無病生存期（DFS）方面是否優於5-FU/LV，次要終點包括對總生存期（OS）、安全性和服藥方便性的評價。
治療方案：944 例接受XELOX 方案（卡培他濱1000 mg/m2，2 次/日，d1-14；奧沙利鉑130 mg/m2 d1，每3 周1 次，8週期）治療，942 例接受靜注5-FU/LV 治療（Mayo 方案n=664； Roswell Park 方案n=278），共治療6 個月。
NO16968研究結果
研究達到了主要終點。平均隨訪57個月的意向治療（ITT）人羣分析結果顯示，XELOX治療組達到主要終點DFS比例顯著高於5-FU/LV治療組[危險比（HR）=0.80，95%可信區間（CI）：0.69~0.93，P=0.0045]，其中3年DFS提高4.5%，4年DFS提高6.1%，5年DFS提高了6.3%（圖1），這表明，隨着時間的延長，患者的受益逐漸增加。
不同分層的DFS結果顯示，與淋巴結數量爲4的患者相比，淋巴結數量爲3的患者治療獲益更好（圖2）。XELOX治療組的次要終點總生存率（OS）有改善的趨勢，5年OS提高了3.4%（HR=0.87，95%CI：0.72~1.05，P=0.1486，圖3），進一步的結果正在隨訪中。
隨着隨訪時間的延長，XELOX組的獲益可能會逐漸變得顯著。在這方面，MOSAIC試驗可以給我們一些啓示。從MOSAIC試驗的OS曲線來看，FOLFOX-4方案的OS獲益是逐漸顯現的，尤其在隨訪5年後，FOLFOX-4方案和5-FU/LV方案在OS獲益方面差距逐漸拉大，使用FOLFOX-4方案的患者的6年總生存比例顯著高於使用5-FU/LV方案的患者。由於MOSAIC試驗的中位隨訪時間目前已經達81.9個月，而NO16968試驗目前的中位隨訪時間只有57.1個月，因此隨着隨訪時間的延長，NO16968試驗中XELOX組患者出現顯著的OS獲益是值得期待的。
此外，剔除所有非癌症相關死亡後，XELOX組的無復發生存率（RFS）也顯著提高（HR=0.78，95%CI：0.67~0.92，P=0.0024），其中3年RFS提高4.6%（XELOX組爲72.1%，5-FU/LV組爲67.5%），4年RFS提高6.4%（XELOX組爲69.7%，5-FU/LV組爲63.3%），5年RFS提高了6.9%（XELOX組爲67.8%，5-FU/LV組爲60.9%）。
與5-FU/LV治療相比，XELOX治療顯示出更好的安全性和耐受性，尤其是大大降低了骨髓抑制的毒性反應，而手足綜合徵發生率增加是可以通過調整劑量和對症治療來控制的。
NO16968研究的意義
長期以來，作爲結腸癌的標準方案，FOLFOX方案廣泛應用於臨牀，但問題也接踵而來。首先，靜脈持續灌注5-FU容易造成靜脈炎，置入中心靜脈導管（PICC）雖然可以避免化療造成的靜脈損傷，但置管的不便和風險也會影響化療的順利進行。此外，FOLFOX方案中的5-FU需要化療泵持續灌注以及每2周1次的住院治療，既帶來了不便，又增加了費用，因此很多患者不能堅持6個月12週期的標準FOLFOX方案化療，從而影響了療效。
X-ACT 試驗證實，在結腸癌術後輔助化療中，卡培他濱可替代5-FU，但更令人關心的是，卡培他濱聯合奧沙利鉑的XELOX 方案是否可以對FOLFOX 的金標準提出挑戰。此次ECCO/ ESMO大會上公佈的重要研究——NO16968（XELOXA）回答了這一問題：卡培他濱聯合奧沙利鉑輔助治療的療效與FOLFOX一致，而且可帶來更好的安全性。這一結果爲XELOX 方案成爲新的結腸癌輔助化療標準方案提供了強有力的證據。
基於以上研究結果，卡培他濱聯合奧沙利鉑方案可以作爲早期結腸癌患者輔助治療新的標準方案。