1例年輕女性晚期胃癌的綜合治療

病歷簡介
      患者女性，41歲，於2009年9月首次就診，主訴“胃癌術後1月，擬行輔助化療”。
外院治療
      患者於2009年8月感中上腹不適，不伴噁心、嘔吐、腹痛、腹脹及黑便，體重下降不明顯。當地醫院胃鏡檢查示胃小彎潰瘍，病理示腺癌伴印戒細胞浸 潤。外院腹部CT示肝門及腹膜後多發小淋巴結，但患者未能接受充分的術前分期檢查及多學科討論，於2009年8月全麻下接受遠端胃癌根治術。術中見腫瘤位 於賁門下方2 cm體後壁小彎側，未侵及漿膜及食管下段，胃左、肝總、腹腔動脈周圍及脾動脈旁見多發腫大淋巴結，未見腹腔內播散及腹水。術後病理示：胃小彎側潰瘍型低分 化腺癌合併印戒細胞癌，浸潤胃壁全層達漿膜脂肪組織內，胃壁淋巴管中見印戒細胞癌栓，切緣陰性；胃小彎、胃大彎及11組淋巴轉移性印戒細胞癌（共 38/48枚）。
我院診斷
       入院後完善基線檢查：①病理會診補充，勞倫（Lauren）分型爲瀰漫型；②腹盆腔CT（2009年9月）：雙側附件密度不均，右側附件可見囊性結節，19 mm×18 mm，腸繫膜間密度增大，腹主動脈旁見多發小淋巴結，肝脾周及盆腔可見少量腹水（B12版圖5）；③頸部B超示左頸根部至鎖骨上多發低迴聲及靶環狀淋巴結，最大呈靶環狀，1.2 cm×0.5 cm；④婦科檢查未見異常，無法明確右附件結節性質，建議月經停止後，複查盆腔CT；⑤腫瘤標誌物：CA72-4爲26.02 IU/ml（正常範圍0～6.7 IU/ml），CA125爲56.71 IU/ml（0～35 IU/ml），餘正常（腫瘤標誌物變化詳見圖1）。患者入院診斷爲“胃低分化腺癌並印戒細胞癌術後，pT3N3M0（Ⅳ期），腹膜後左鎖骨上淋巴結及右卵巢轉移待除外”。
        腹腔灌注：該患者爲1例年輕女性低分化腺癌伴印戒細胞癌患者，當時按照第6版美國癌症聯合委員會（AJCC）分期，判定患者是腹膜播散轉移及卵巢轉移高危人羣，故給予腹腔溫鹽水灌注行脫落細胞學檢查，未見異形細胞，腹水腫瘤標誌物正常。爲減少腹腔復發機會，於 2009年9月兩次給予患者順鉑60 mg及氟脲苷1.0 g腹腔內灌注。
       一線治療：考慮到患者分期較晚，爲減少術後復發，擬行兩聯藥物全身化療，但患者消化道反應Ⅲ度，體重下降Ⅱ度，對化療耐受性較差，故於2009年9月起行替吉奧單藥化療7個週期，期間患者食慾及體能狀況改善，體重增加，CA72-4先下降，後緩慢上升，4月升高較明顯。正電子發射體層攝影（PET）-CT檢查示雙鎖骨上、縱隔及雙肺門多發淋巴結代謝活躍，結合病史考慮轉移，右附件囊腫，盆腔少量積液，病情進展。
       二線治療：因患者既往對化療耐受性差，給予紫杉醇（白蛋白結合型）100 mg治療。6周後複查胸部CT示鎖骨上及縱隔淋巴結縮小，評估療效爲疾病穩定（SD），見圖2～3。患者治療期間的不良反應爲脫髮（Ⅱ度）和粒細胞減少（Ⅰ度），繼續給予化療4周後因個人原因暫停治療。
       三線治療：1個月後患者自行捫及左鎖骨上結節，直徑約1～3 cm，融合成團，無壓痛。患者感腹脹、頭暈、噁心、頸部痠痛及乏力，伴刺激性乾咳。複查胸腹盆腔CT示雙鎖骨上、縱隔及雙肺門多發淋巴結轉移，腹膜後淋巴結轉移、盆腔轉移、雙側胸腔積液、腹腔積液。熒光原位雜交（FISH）檢測人表皮生長因子受體2（HER2）表達陽性。患者有大量胸腹水，盆腔轉移病竈達11 cm，腫瘤負荷較大，卡氏體能狀態評分（KPS）爲70分，鑑於三線治療單純採用化療的有效率低，故選用曲妥珠單抗+伊立替康方案治療。神經系統查體無陽性體徵，但頭顱磁共振成像（MRI）檢查示左小腦轉移竈（1.4 cm×0.8 cm），小腦蚓部及左側小腦腦溝高強化，腦膜轉移。後續處理：患者返回當地醫院後接受頭顱放療，同時繼續接受曲妥珠單抗+伊立替康治療。各項症狀均有所減輕，完成8周治療後，於當地複查，盆腔病竈略有縮小，腹腔積液減少，腫瘤標誌物水平再次下降，末次治療爲2010年11月。之後患者再次出現腹脹、腹痛，尚未進行復查，僅給予對症支持治療，末次隨訪爲2010年12月。
討論
       該患者爲年輕女性，胃癌根治術後病理分期非常晚，經過積極的術後治療及個體化綜合治療，總生存期已超過16個月。
患者臨牀特徵既有代表性，又具獨特性。病理類型較差的年輕女性胃癌患者作爲一類特殊人羣，具有如下特點：常見腹腔內播散及卵巢轉移，淋巴結轉移率較高，預後較差，化療敏感性相對較差，血液學及非血液學毒性均較大，化療耐受性差等，而這些在該患者中基本都有所體現。同時，該病例又有一定的獨特性：①一般來說，瀰漫型胃癌的HER2過表達率較低，而該患者HER2表達爲陽性；②該患者發生了腦轉移，特別是腦膜轉移，而這在胃癌中的發生率較低，腦膜轉移的患者對放療敏感性較差，不過通過該病例，我們亦可從中掌握胃癌腦膜轉移的寶貴臨牀經驗。
       因此，通過對該病例進行分析和總結，我們不僅可從中瞭解胃癌綜合治療走過的路程，也不難思索其未來發展的方向。
AJCC分期變更意義：對胃癌輔助治療影響深遠
       AJCC在2010年1月正式更新了胃癌分期（第7版）。與第6版分期相比，新版分期系統中T、N及總分期均變化較大。以該患者爲例，若按照第7版進行分期，則爲pT4aN3M0（Ⅲc期）。第7版分期最大的進步就是將原來的Ⅳ期M0期患者劃歸爲Ⅱ～Ⅲ期，使之成爲輔助治療的適應人羣。AJCC分期甫 一更新，就在國內外腫瘤學界引起了巨大的反響。
首先，日本胃癌學會於2010年3月出版了第14版《胃癌處理規約》（以下簡稱《規約》），該版《規約》採用了AJCC第7版分期系統，試圖將日本胃癌治療的評價體系與國際體系進行接軌，並在今年第82屆日本胃癌學會年會上討論了新版胃癌分期對胃癌輔助治療選擇的影響。而在國內，2010年4月，《美國國立綜合癌症網絡（NCCN）胃癌臨牀實踐指南》（中國版）更新後，我國胃腸腫瘤內外科學者也迅速接受新分期，國內多家中心都通過對各自的胃癌數據庫進行回顧性分析，比較了新舊分期與臨牀研究終點的相關性。雖然各家數據略有分歧，但總體來說，新分期更好地體現了與患者預後的相關性。
在臨牀實踐中，新版AJCC分期主要是對胃癌患者根治術後輔助化療的選擇產生了重要的影響。下面以ACTS-GC臨牀研究爲例介紹新版分期的具體影響。
       雖然在2010年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，ACTS-GC研究5年更新數據再次確認了1年替吉奧輔助化療可延長D2根治術後胃癌患者生存期並減少復發，但該研究主要以日本《規約》舊分期的Ⅱ/Ⅲ期患者作爲術後替吉奧單藥輔助化療的研究對象，而採用新分期後，部分患者分期將發生變更。例如，原部 分ⅠB期變更爲Ⅱ期，而部分Ⅱ期反而變更爲ⅠB期，對這部分人羣究竟應如何判斷輔助化療的適應證，目前尚缺乏循證醫學證據。而原來無遠處轉移的Ⅳ期術後患者，目前經新分期後均分入ⅡA～ⅢC期，跨度較大，患者從輔助治療中的獲益程度也有待臨牀研究進行驗證。對於D2根治術後Ⅲ期胃癌患者，國內專家達成一致共識，僅對年老體弱或體能狀況較差者方可給予替吉奧單藥治療，而該患者同樣因爲不能耐受聯合化療，而採用了單藥治療。
       未來，在胃癌圍手術期治療中，相信圍繞AJCC分期的變更將展開更深入的探討，若能將舊分期下高級別循證醫學證據進行再分析，將爲新分期下的治療提供新的啓示。
老藥物新劑型的啓示：推動新型化療藥物的發展
        對於晚期胃癌來說，化學治療是綜合治療的主要手段，因此治療水平的提高離不開化學藥物的發展。近20年來，三代鉑類、紫杉烷類、新型口服氟尿嘧啶製劑等新 藥，將胃癌的治療又向前推進了一步。特別是紫杉烷類藥物，經V325臨牀研究顯示其初步療效後，研究者又進行了許多改良方案的探討，如將紫杉醇代替多西他賽等。而現在，白蛋白結合型紫杉醇的問世又爲紫杉烷類藥物用於胃癌治療增添了新的希望。 注射用紫杉醇（白蛋白結合型）是由一些白蛋白結合紫杉醇納米微粒構成，這些微粒只有人體紅細胞的1/100大小，外層被白蛋白包裹，內核爲不溶於水的細胞毒藥物。腫瘤細胞通過分泌一種SPARC蛋白汲取細胞間質中的蛋白質。這時，白蛋白結合紫杉醇納米微粒通過SPARC蛋白吸附在腫瘤細胞上，並最終進入腫 瘤細胞，釋放出細胞毒藥物，殺死腫瘤細胞。
        已有Ⅱ、Ⅲ期隨機對照臨牀研究顯示，對於轉移性乳腺癌和卵巢癌，注射用紫杉醇（白蛋白結合型）較溶劑型紫杉醇的客觀有效率（ORR）及無進展生存 （PFS）期均有顯著改善，而且在治療前不需預處理，更加方便，具有良好的安全性和耐受性。而在胃癌治療領域，日本已有小樣本Ⅱ期臨牀研究顯示，針對含氟尿嘧啶類藥物治療失敗的二線治療人羣，每3周給予260 mg/m2的白蛋白結合型紫杉醇，結果ORR達22%，疾病控制率（DCR）達53%，PFS期爲2.7個月，主要3/4級毒性反應爲粒細胞減少（37%）和感覺性神經損傷。該數據與兩聯方案的二線治療水平相仿，顯示了這種新劑型在胃癌治療中的前景。
        本例患者屬於氟尿嘧啶類藥物輔助治療失敗人羣，二線治療採用白蛋白結合型紫杉醇單藥，治療後雖未達部分緩解（PR），但CA72-4水平下降顯著，轉移淋巴結縮小，仍然較好地實現了腫瘤控制，患者的PFS期達4個月，而且耐受性較好，在保證療效的同時，也保證了生活質量。事實上，白蛋白結合型紫杉醇並不能完全被稱爲新型化療藥物，而僅是給藥方式和作用機制的改進。但在胃癌化學治療中，除了積極研發更加有效的化療藥物外，這也不失爲一條高效且快速回饋的途徑，值得進一步探討和研究，以取得更高級別的循證醫學證據。
靶向治療發展：曲妥珠單抗在胃癌治療中的喜與憂
        2009年ToGA研究結果的公佈對胃癌治療產生了重大影響。作爲第一種在胃癌治療中獲得肯定療效的靶向藥物，曲妥珠單抗在2010年先後成爲NCCN指南（含中國版）及ESMO指南推薦的針對HER2過表達胃癌患者的靶向藥物，也在一定程度上得到了腫瘤學界的認可。本例患者通過曲妥珠單抗+伊立替康聯合頭顱放療控制了症狀，並在一定程度上控制了疾病發展，PFS期達到3個月餘，但這種靶向藥物在我國臨牀實踐中仍存在許多問題。
       首先，胃癌HER2檢測應在有能力的實驗室進行，檢測質量取決於標本採集、處理過程、免疫組化（IHC）/FISH檢測方法和評判標準執行等，目前我國許多單位在各方面尚存差距，水平參差不齊。由於胃癌細胞的異質性更高，腺體細胞膜的不完全染色比例較高，胃鏡活檢標本佔大多數，組織量較小，因此HER2的表達情況不同於乳腺癌。統一的判斷標準是科學研究的基礎，因此特別需要腫瘤病理科醫師進行規範化的培訓和定期的學術交流。
       其次，由於經濟原因，目前我國胃癌患者即便已被確定爲HER2過表達，但臨牀上真正能在一線治療中就選用曲妥珠單抗者寥寥無幾，甚至在其整 個治療過程中均無緣應用，僅少數患者可能在二線甚至三線後選用。例如，該患者即是二線治療失敗後方進行了HER2檢測，並最終選擇了抗HER2治療。
       再其次，迄今爲止，正在進行或已完成的曲妥珠單抗用於胃癌二線治療的臨牀研究尚未見報道，因此曲妥珠單抗在我國現階段胃癌臨牀實踐中尚難實現在高級別循證醫學證據指導下的標準治療。
       不過，任何事物都有其一定的發展過程。結合我國臨牀實際，未來我們應從以下兩方面展開探討：第一，應推薦病理檢查過程中常規進行 Lauren分型以及HER2蛋白過表達的檢測，爲合理的個體化治療過程提供依據；第二，可收集病例進行二線、三線姑息治療的回顧性分析，通過對臨牀病理資料的詳細分析，包括配伍的化療方案、不良反應的分析、晚期患者的耐受性以及與放療等其他手段的聯合等，亦有望得到有價值的線索，以便開展進一步的臨牀研究。 小結
       合理的綜合治療對病理分期較晚的胃癌患者尤爲重要，因爲其初始治療往往只有一次機會，把握得當方能對疾病轉歸產生有利的影響。該患者的治療並未拘泥於病理分期，而是給予合理的單藥化療，對復發轉移後的治療亦進行了恰當的劑量調整。當然，該病例治療也仍有某些遺憾，例如未能進行詳盡、客觀的術前臨牀分期，在無梗阻、穿孔等併發症的情況下未給予新輔助治療，術後“輔助性”腹腔內灌注化療藥物尚需進一步的循證醫學證據支持等。但這也客觀反映了我國 目前胃癌綜合治療現狀，提醒我們認清現實、接受差距，也鼓勵我們向着合理、規範、多學科協作的個體化綜合治療的方向繼續邁進。