肝癌的放射治療進展

時間: 2012-07-17

Abstract

Primary hepatocellular carcinoma(PHC) is one of the common tumors in China ,and its predominant pathologic

type is hepatocellular carcinoma(HCC).Radiotherapy is now an common and effective treatment method .In this

article,the radiosensitization and development of radiothereutic technology are reviewed.Recent progress in reducing

the radiationinduced hepatic injury is also summarized.

Key Words:Primary hepatocellular carcinoma;Irradiation technology;Radiation induced hepatic injury.

1.常規放療技術不宜治療肝癌

國外早在上世紀20年代就開始探索肝癌的放療,經歷近70年的臨牀研究,直到90年代多數學者的結論仍是常規放療對肝癌的價值不大。國內關於肝癌放療經歷了針對局部晚期肝癌採用全肝照射、局部大範圍照射、全肝移動條照射等研究,結果和國外一樣,療效不佳,副作用大。就其原因是常規放療時代影像診斷技術和放療設備落後,只能在X光機透視下定位,對上腹部肝臟及軟組織無法分辯,不能準確確定肝癌腫塊在肝臟中的位置,常規放療技術也無法將照射劑量高度集中到腫瘤。因此,只能對肝臟進行較大範圍照射,給腫瘤照射30-40Gy的全肝耐受量,而這個劑量對肝癌的治療作用非常有限,不但療效不隹,反而對有肝硬化的肝臟副作用大。因此,採用常規放療技術不宜治療肝癌的結論是無可爭辯的事實。但是隨着現代放療技術的發展,這一結論只能成爲歷史。

2.現代放療技術治療肝癌方興未艾

2.1 現代放療的進展爲治療肝癌提供了技術條件:現代放療的進展主要包括影像診斷技術和放療技術的進展。影像診斷技術如超薄CT、MRI以及PET/CT等能早期發現肝臟3-5mm大小的腫瘤以及腫瘤與肝臟的容積比例和位置關係,並可將這些圖像信息直接傳遞給放療計劃系統,實施放療方案設計。現代放療技術如立體定向放射治療(全身γ刀、X-刀)、三維適形放射治療、調強放射治療、等技術通過採用γ-射線多源旋轉聚焦原理或採用X-射線多野聚集原理,使病竈受到高劑量照射,而周圍正常組織受到低劑量照射。由於打擊目標準確,避免了大範圍照射正常組織,使腫瘤所受劑量和正常肝組織所受劑量之間的差距拉大,局部照射劑量較常規放療明顯提高而不影響肝功能。因此,現代放療技術是治療肝癌的有效手段。

2.2 肝臟有接受放療的解剖和功能基礎:肝臟是人體最大的腺體,其基本的功能單位是肝小葉,再生功能很強。放射性肝臟損傷的基本病理學改變是小靜脈閉塞性病變(Veno-occlusive disease,VOD),但大靜脈不受累。肝臟是一個典型的放射容積效應器官,也稱爲放射並行器官,指在一定容積範圍內的肝組織受到高劑量照射,並不會對肝功能帶來太大影響。一般認爲,正常肝臟的放射耐受劑量在常規劑量分割條件下:全肝爲30-35Gy,2/3肝爲45-47Gy,1/3肝可高達70-90Gy。而且,未受照射的肝組織有很強的再生和功能代償能力,這一特徵是採用現代放療技術可治療肝臟腫瘤的解剖和功能基礎。

2.3 現代放療技術治療肝癌仍有侷限:現代放療技術在治療肝癌上仍有一定的侷限性。(1)當肝癌的腫塊較大時,要求較高劑量使正常肝組織很難耐受,這時靠單一放療技術很難達到根治效果;(2)肝左葉肝癌離胃壁較近成爲劑量限制因素;(3)肝癌伴有肝硬化時肝功能差或血小板低有可能成爲放療限制因素;(4)影像顯示不清腫瘤邊界時,難以準確確定靶區範圍成爲影響放療效果的因素;(5)肝臟受膈肌運動的影響,定位誤差大等都成爲影響放療效果的不確定因素。因此,採用現代放療技術治療肝癌需要嚴格掌握適應症和正確使用現代影像定位技術和放療技術。

2.4現代放療和TACT有協同作用:(1)TACE的侷限:TACE治療原發性肝癌可使癌組織發生不同程度壞死,近期內腫塊縮小,使不能手術的局部晚期肝癌的生活質量提高和生存期延長。但是,由於肝動脈栓塞後,腫瘤由門靜脈供血的增加和側枝循環的建立,單純的TACE治療難以完全阻斷腫瘤的血供和殺死所有癌細胞。因此,TACE治療需要反覆多次進行,治療後局部複發率高。加上有的患者肝炎、肝硬化較重,肝功能差,血小板計數低,不能耐受多次反覆的TACE治療。爲了提高TACE治療後的局部控制效果,減少反覆多次TACE治療誘發腫瘤耐藥和對肝功能的損傷,在TACE基礎上結合現代放療已成爲近年綜合治療原發肝癌的新熱點。(2)TACE對現代放療的作用:①TACE可使原發病竈顯示清晰,可瞭解原發病竈周圍有無子竈,碘油沉積有利於放療時的靶區確定;②TACE治療後可使腫瘤縮小,減小了放療的治療範圍,有利於局部劑量的提高,可降低腫瘤周圍正常肝細胞的損傷;③栓塞劑中化療藥物滯留於腫瘤內,對放療可產生增敏作用;(3)現代放療對TACE的作用:TACE後行放療:①可直接殺滅栓塞不能阻斷供血的部分癌細胞,使TACE後的復發降低;②可對少血供腫瘤因乳化碘油充盈不良部位進行高劑量照射,以提高局部控制;③可對癌栓進行高劑量照射,提高局控率和降低遠處轉移率。(4)放療+TACE的治療方案:TACE+放療綜合治療不能手術的局部中、晚期肝癌通常採用的方案是先行TACE一次,20-30天后複查腹部CT,根據病竈大小和部位選用合適的現代放療技術和時間劑量分割模式,對於>6cm的腫瘤,採用2-5Gy/次,總量50-60Gy;對腫瘤小於5cm,CT增強掃描腫瘤邊界清晰,肝功能較差不能耐受手術或TACE時,可直接採用現代放療。

3.現代放療肝癌的適應症和禁忌症

適應症包括:(1)位於肝右葉的癌竈<10cm;(2)手術切除困難的肝門區肝癌;(3)合併肝硬化或其他內科疾病不能耐受手術的小肝癌或拒絕手術的小肝癌;(4)術後局部復發或肝內轉移;(5)TACE後局部殘留或復發;(6)門靜脈或腔靜脈癌栓。

禁忌症包括:(1)肝癌伴嚴重肝硬化,肝功能Child-PughC級;(2)瀰漫性肝癌;(3)肝癌伴大量腹水。

4.現代放療的時間-劑量分割模式

4.1 常規劑量分割模式:採用現代放療技術,延用上世紀30年代的常規放療的劑量分割方法,即1.8-2.0Gy/次,5次/周,總劑量50-70Gy,具體根據肝臟受照射容積大小或可耐受程度決定。這一分割模式對正常組織損傷的評估有較多的經驗可借鑑,因此,在肝功能相對較差,腫瘤體積較大或腫瘤鄰近劑量限制器官治療時,是一種相對安全的模式,但在提高局控率上已達到極限。

4.2 高分次劑量、短療程模式(低分割模式):採用現代放療技術後,靶區周圍正常組織受照射體積比常規放療技術大大減少,因此,在條件允許情況下,提高分次劑量,縮短治療療程是實質器官腫瘤的重要時間-劑量分割模式之一,治療肝臟腫瘤也不例外,一般分次劑量3-15Gy,具體根據腫瘤大小,部位和肝功能情況決定。但是,高分次劑量,短療程模式雖能有效提高局控率,但對正常肝組織的晚反應損傷也較重。因此,在對小肝癌或肝轉移病竈和肝功能相對較好時採用這種分割模式,可在不造成放射損傷的情況下提高局控率,但對病竈較大和肝功能差時要慎用這種分割模式。

4.3 靶中靶劑量遞增分割模式:採用這種劑量分割模式是現代放療的一種新思維,但必須滿足兩個條件:(1)首先必須嚴格勾畫不同靶區的範圍,如PTV、CTV、GTV,甚至GTV1等。(2)按不同靶區做三維適形放療計劃或調強放療計劃,用不同處方劑量線覆蓋不同的靶區範圍,如用50Gy劑量線覆蓋PTV,用60Gy劑量線覆蓋CTV,用70Gy劑量線覆蓋GTV,用75Gy劑量線覆蓋GTV1等,最後根據靶區的大小和PTV外正常組織對放射的耐受性和全肝受照射劑量決定PTV的分次劑量,其結果是在正常組織可耐受情況下層層遞增靶區內劑量,以實現靶區外的低劑量和靶區內高劑量同時照射,在正常組織可耐受劑量條件下實施腫瘤內的高劑量照射。這種模式實際上在鼻咽癌的調強放療,立體定向放療以及全身γ刀的治療等技術使用上已經開始應用,只是沒有如此明確的強調而已。因此,筆者認爲這種模式更符合腫瘤放射生物學的要求,現代放療技術又有實現的條件,應該是現代放療時間-劑量分割模式的研究方向之一。筆者採用全身γ刀治療肝癌時,通常採用50%劑量線覆蓋100%PTV,60%劑量線覆蓋CTV的90%以上,70%劑量線覆蓋GTV的80%以上,PTV的處方劑量3-5Gy/次,5次/周,PTV的總劑量爲45-51Gy/10-17次,CTV-GTV的劑量逐漸遞增爲60-70Gy,甚至更高。採用這種方式多數患者可以耐受,肝功能損傷較小。

5.治療結果

5.1 小肝癌現代放療的中期療效:朱小東等報道應用三維適形放療28例直徑≤5cm的小肝癌的1、2、3年總生存率(OS)分別爲100%、85%和60%。陳龍華等對32例小肝癌行三維適形放療的1、2、3年生存率分別爲100%、97%和97%,夏廷毅等採用全身γ刀治療Ⅰ/Ⅱ期肝癌的中位生存期36個月,1、2、3年的總生存率分別爲82%、79%和50%,如果先行1次TACE後再行γ刀治療的1、2、3年生存率均爲100%。這些結果均表明採用現代放療技術治療早期肝癌可取得根治效果,而且創傷小,副作用輕。目前手術治療直徑≤5cm的小肝癌的5年生存率爲70%左右,但手術要求肝功能條件和全身狀態比較高。能滿足手術條件的患者並不多。因此,從多角度比較,可以肯定採用現代放療治療肝癌的優勢和療效。

5.2大肝癌以放療爲主的綜合治療:Cheng等報道採用現代放療+TACE治療25例不能手術肝癌的1、2年生存率分別爲54%和41%。李玉等報道TACE結合三維適形放療不能手術肝癌的1、2、3年總生存率分別爲73%、59%和42%。筆者採用全身γ刀技術治療不能手術的Ⅲ期肝癌71例,1、2、3年總生存率分別爲59%、24%和24%。吳孟超院士報道的大肝癌術後的1、3、5年生存率分別爲66%、33%和12%,另有學者報道大肝癌術後的1、3、5年生存率分別爲71%、24%和16%,相比而言,以現代放療爲主的綜合治療結果比手術風險小,效果更好。

5.3門靜脈癌栓的放療:肝癌合併靜脈癌栓的發生率爲62.2%-90%。手術治療的預後較差,而且手術難度較大,其它微創手術和介入治療風險很大、效果極差。對癌栓採用放療安全且有效。曾昭衝等報道103例癌栓採用放療的1年生存率爲37.1%,癌栓消失率爲31.1%,表明了放療對肝癌靜脈癌栓的有效性。

6.毒副作用

現代放射治療肝癌的副作用主要是肝功能損傷。一般反應有噁心、嘔吐、乏力、食慾下降等症狀,通過對症治療可緩解。肝左葉和肝門部腫瘤治療後易發生食管下段、胃或十二指腸粘膜糜爛、潰瘍等放射性損傷,主要表現爲上腹部疼痛,多數治療後2-3周出現,可持續2-3個月,用粘膜保護劑和強制酸劑治療有效,因此,對這部分病人治療時分次劑量不宜過高。當肝臟受照射體積小於正常肝臟體積的1/4時,無明顯的肝功能損害;當1/3-2/3肝組織受照射時,發生放射性肝損傷的可能性與照射劑量和原肝功能狀態有關;當2/3以上肝臟受照射,肝功能差,照射的分次劑量較高時,會引起嚴重的放射性肝損害,常發生在治療後1-2個月,多數對保肝治療無效,嚴重者在3個月內死亡,主要表現爲非癌性腹水、肝大、鹼性磷酸酶(AKP)升高>2倍,轉氨酶升高較治療前>5倍以上。因此,在肝癌的現代放療時應注意肝癌腫塊的大小,肝功能狀態,受照射容積和劑量的關係。肝功能較差和/或TACE治療後的大塊肝癌病人,在制定現代放療的分次劑量和總劑量時,應充分考慮肝臟的儲備能力,分次劑量和總劑量不宜太高。TACE和放療都對正常肝細胞有損傷,在進行綜合治療腫瘤過程中應用保肝治療藥物是至關重要的,在治療期間同時配合日達仙(a1胸腺肽)+干擾素治療能提高病人對治療的耐受性和減輕肝功能損害。

綜上所述,隨着現代放療技術的進展,很多早期不能手術的小肝癌採用現代放療可獲得根治,且肝功能損傷較小;對於不能手術的局部大肝癌與介入聯合治療較單純介入治療效果更好,而且,現代放療對脈管內癌栓和淋巴結轉移有效好的治療效果。因此,必須重新認識放射治療在肝癌治療中的地位和作用。

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