腎細胞癌及其生物免疫治療
全球每年近10 萬患者死於腎癌。近幾十年來，我國腎癌發病率顯著增高，年齡集中於５０～７０歲，男女比例２∶１，其中腎透明細胞癌８０％以上。腎癌近三分之一患者確診時已發生遠處轉移。儘管手術是有效治療方法，還會有40％患者術後出現遠處轉移，復發的中位時間爲術後１～２年，絕大多數在術後３年內。而非手術適應症/術後復發轉移性腎癌預後相當差, 中位生存期僅6～12 個月, 5 年生存率小於10% 。因此，預防術後復發、有效治療轉移性患者是臨牀面臨的雙重挑戰。然而，腎癌具有多重耐藥基因，對放化療均不敏感。由於腎癌是一種免疫原性很強的腫瘤, 能誘發宿主產生免疫反應, 免疫治療有效率較其他腫瘤高。只有傳承與發展相結合地方式積極開展生物免疫療法，纔是目前行之有效的主流方向。
衆多研究提示，影響腎細胞癌預後的因素有：TNM 分期、根治性術、術後腫瘤組織標本細胞壞死情況、術後是否行免疫治療和腫瘤病理類型。其中關係最爲密切的因素是TNM 分期、腎癌根治術、術後有無行免疫治療。成熟用於臨牀的腎癌免疫治療方法包括傳統的細胞因子治療、新分子靶向藥物治療、過繼細胞免疫治療、聯合化療的生物化療。
免疫治療實際上長期以來就是腎癌的主要治療手段，代表療法就是使用大劑量白介素-2( interleukin 2, IL-2)，這種療法具有一定的臨牀緩解率且可明顯延長患者的生存期, 長期以來大劑量IL-2 是唯一被美國FDA 批准的轉移性腎癌治療。小劑量IL-2 及干擾素( Interfer on, IFN )的臨牀試驗結果則不令人滿意,而治療所致嚴重不良反應包括少尿、低血壓、血肌酐升高等, 儘管停藥以後毒性反應會消失，還是阻礙廣泛臨牀應用。不過新近一項大型III 期臨牀試驗比較IFN聯用IL-2與大劑量IL-2 , 證實兩者治療轉移性腎癌沒有顯著性差異。
腎癌透明細胞癌( clear cell ) 發病機制與VHL ( vo nHippel-Lindau) 抑癌基因發生突變有關。 其編碼的氨基酸蛋白( pVHL) 會導致缺氧誘導因子( hypoxia induciblefactors, HIF ) 的異常激活; 後者上調血管內皮生長因子( vascular endothelial g row th factor , VEGF) 、表皮生長因子受體( epidermal growth factor recepto r,EGFR ) 、血小板衍生生長因子( platelet-derived growth factor, PDGF ) 等的表達, 在腫瘤發生發展過程中起重要作用 。 Ras 和PTEN 基因在腎癌中也有相當比例突變率， 分別介導的Raf / MEK/ ERK 和P13K/ mTOR 通路在HIF 的激活過程中也具有一定的調節作用。 腎癌有廣泛治療靶點, 研究顯示, 多種藥物具良好治療作用。美國食品藥品監督管理局( FDA )已批准6個靶向治療藥物用於晚期腎癌治療, 它們是索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼, 貝伐珠單抗聯合干擾素( IFN), mTOR 抑制藥替西羅莫司和依維莫司, 6藥作用靶標見表1。越來越多的靶向治療藥物業已顛覆腎癌傳統免疫治療模式, 然而, 尚有許多未知領域，對於不同患者個體, 如何檢測出潛在的治療敏感可能性是一項未知課題。此外, 對現有靶向治療藥物最佳劑量、與其他藥物最佳組合及對早期腎癌療效, 還有待進一步驗證。
隨着腫瘤免疫學的發展，過繼性細胞免疫療法用於腎癌治療臨牀逐漸得到認可，因促進患者免疫系統重建、消除殘留病變，作爲術後輔助治療，其改善生活質量，延長生存時間的療效確切。CIK 細胞是一類由多種細胞因子誘導的殺傷細胞，很強的細胞毒活性源於其較高的存活率和較強的增殖能力，直接識別和殺死存在於血液、淋巴液中的腫瘤細胞，並且有調節和增強機體免疫功能的作用，而對於自身組織則沒有細胞毒作用。爲具有足夠的數量和較強的細胞毒活性．通常採用多細胞因子組合IFN-γ、IL- 2 培養，刺激誘導CIK 細胞增殖。ＣＩＫ細胞通過３條途徑殺傷腫瘤細胞，一是識別腫瘤細胞表面，通過穿孔形成蛋白和顆粒酶等溶解細胞，直接殺傷腫瘤細胞；二是分泌多種細胞因子（ＩＬ－２、γ－ＩＦＮ、ＴＮＦ等）直接的抑制腫瘤細胞有作用，和增強Ｔ細胞的抗瘤功能；最後，誘導腫瘤細胞凋亡。研究表明，應用ＣＩＫ細胞治療後，腎癌患者體內的Ｔ細胞亞羣比例由治療前的抑制狀態恢復到正常比例，一定程度地提高了機體對腫瘤的抵抗能力。樹突狀細胞DC 可能通過: 吞噬凋亡細胞或壞死細胞，誘導細胞或體液免疫釋放一系列抗體或細胞因子間接殺傷腫瘤細胞；活化DC 可表達INF 家族的細胞因子等，直接引起腫瘤細胞凋亡或壞死；直接抑制腫瘤細胞增殖；通過分泌細胞因子增強對腫瘤細胞的殺傷。樹突狀細胞治療無明顯不良反應, 尚未發現副作用。
傳統的細胞毒性化療藥物, 無論單用還是聯合應用, 都不能改變轉移性腎癌的自然病程。一些新的化療藥物, 如奧沙利鉑、卡培他濱、吉西他濱、紫杉烷類等也收效甚微。然而，初步的研究表明， 聯用IL-2 、IFN-α與5-Fu治療轉移性腎癌療效明顯。化療配合細胞因子或新分子靶向免疫治療可能是腎癌藥物治療的一個新的途徑。
隨着近年來對腎癌生物學及分子發病機制及其治療方法的研究取得了可喜的成果。腎癌的免疫治療已從最原始的單一細胞因子的研究向着多方向研究發展創新，無論針對初治或以往治療失敗的患者,均顯示出療效方面的優越性。耐受性非常良好, 並不影響患者的生存質量。更好的腎癌免疫治療的方案須科研工作者與臨牀工作者進行探索與求證。