早期胃癌的形態學診斷

對早期胃癌的形態學診斷的經念借鑑
早期胃癌的形態學診斷
早期胃癌無特異症狀，也可以毫無症狀。發現早期胃癌主要是對有食慾改變、消化不良、上腹不適、貧血、大便隱血陽性患者保持警惕性和對有胃的癌前病變和癌前疾病患者作定期內鏡隨訪。確診依靠形態學檢查，即內鏡和黏膜活檢病理檢查。現在有很多醫院診斷胃癌首選內鏡，因爲內鏡和活檢檢查有可能一次確診，並且早期癌作內鏡下黏膜切除術（EMR）的適應證也是由內鏡和活檢組織學決定的。
胃癌的各種肉眼形態變化，必然和組織學有內在聯繫，此點未必受到普遍關注，本文擬對早期胃癌的內鏡形態特點作重點介紹，並闡述其形態變化的組織學原理。
一、早期胃癌概述
（一）定義
早期胃癌是指癌在黏膜層或黏膜下層，而不管有無淋巴結轉移和病竈範圍。此定義現在雖爲臨牀應用，但有淋巴結轉移的病例，是否也稱早期胃癌有不同意見。早期癌肉眼分類爲I型、II型和III型。II型再分爲三個亞型：IIa，IIb和IIc。隆起高度超過正常粘膜2倍以上的爲I型，以內的爲IIa型。既有隆起也有凹陷的病竈，表示法是將範圍較廣的病變形態放在前面，用“+”號連接，如IIc+III。
（二）胃癌的組織學和生物學行爲
胃癌分爲兩大類：分化型癌（乳頭狀腺癌、管狀腺癌）和差分化型癌（低分化腺癌、粘液腺癌和印戒細胞癌），此外有少數特殊型癌，如腺鱗癌、鱗狀細胞癌、類癌、小細胞癌、未分化癌、絨毛膜癌（產生人絨毛膜促性腺激素）和肝樣腺癌（產生甲胎蛋白）等。
胃癌發生於黏膜層，隨着癌生長，組織形態發生一定的規律性變化，在微小胃癌階段，85%是分化型癌，以後癌浸潤胃壁深層時，大多呈浸潤方式生長，約有1/3粘膜內分化型癌變成差分化型癌，這種變化是造成活檢和術後病理診斷不一致的原因。
小於2cm的早期癌大多對機體無影響，此時黏膜內癌（下簡m癌）多，佔76.4%；而m癌發生淋巴結轉移的不足2.5%，當癌竈大於2cm後，癌向粘膜下層浸潤率增高，如在胃體腺黏膜範圍內，其粘膜下層癌（下簡sm癌）爲71%，在胃竇，sm癌佔28%。sm癌時約25%發生淋巴結轉移。這只是一般規律，要認識到差分化型癌易向粘膜下層浸潤，少數病例當癌竈大於5mm時，就有sm癌可能，有報告最小在3mm時，已可浸潤至粘膜下層。少數報告1cm以下差分化型癌，可有淋巴結轉移，甚至已發展到進展期癌。早期癌較早發生器官外轉移的是乳頭狀腺癌，它浸潤脈管能力強，當癌浸潤至粘膜下層後，就可能發生早期肝轉移。
二、早期胃癌肉眼形態的組織學基礎
胃癌長成何種肉眼形態，主要由癌的組織學類型和生長方式所決定，也有病竈部位、大小、粘膜血供破壞情況、纖維間質量的多少，病竈和周圍粘膜的相對關係等因素參與。另外，胃腔的胃酸和機械性刺激可修飾病竈的表面像，內鏡檢查的視角、離開病竈遠近，以及胃擴展程度也可影響對形態的判斷。
（一）組織學類型和肉眼形態關係
分化型癌和差分化型癌因生長方式不同，肉眼形態表現也不一樣（表59-1）。
表59-1 差分化型癌和分化型癌形態區別
分化型癌呈連續性、膨脹性向粘膜兩側方發展，癌的全部直接顯露於粘膜表面。病竈表面呈大小不規則的腦回狀、結節狀、乳頭狀、細顆粒狀或平坦狀。表面缺乏光澤，一般境界清楚，粘膜島少見（即使有也在凹陷邊緣部，數量少且很小）。如發生潰瘍，邊緣部常有較陡峭的隆起。隆起型早癌大多是分化型癌，差分化型癌極少，凹陷型癌則兩種類型癌都可以。
差分化型癌呈浸潤性生長，癌細胞呈單一或小的細胞集團在粘膜固有層發展，癌組織中有正常既存腺管，表面仍有正常上皮覆蓋。所以癌竈表面色調和周圍粘膜相同或偏白，並有光澤。本型癌易發生糜爛，形成不均勻紅色和白色相雜，似更多彩；邊緣部爲蠶食狀（43.2%，色素法80.6%），這是早期癌的最基本特徵。凹陷竈內常有非癌粘膜組成的小粘膜島存在（18.2%，色素法27.6%）。由於癌向側方生長多，所以和周圍黏膜的高低相差不大，造成癌竈境界不明顯，如果作內鏡下黏膜切除術，有殘留癌的危險性。
（二）浸潤深度和肉眼形態
原理：胃粘膜的粘膜肌下有供應粘膜層血液的毛細血管網，當癌浸潤至粘膜下層後，擠壓、破壞血管網，使表層組織缺血壞死和易受胃酸侵蝕，引起脫落、糜爛、露出粘膜下層的癌組織，造成無結構的表面，所以若癌竈表面細微結構存在，表示粘膜肌尚完整，是m癌，若消失，則爲sm癌，這是其一。其二，凹陷型癌竈邊緣的粘膜下層有癌塊存在時，可將邊緣頂起，造成IIc+IIa外觀，如果粘膜皺襞尖端正處於頂起的癌塊之上，單個皺襞就造成杵狀，相鄰皺襞就會造成融合狀外觀，這種形態提示粘膜下層有癌。其三，從大量病例統計看，隆起型癌的大小和浸潤深度有一定關係，一般癌竈直徑<2cm爲m癌，2～4cm多爲m癌或sm癌，>4cm爲sm或進層期癌。
（三）浸潤範圍的估計
近年，在某些醫院開展了早期胃癌的EMR和外科縮小手術，此時術前決定早期癌的浸潤範圍十分重要，如未能充分認識癌竈邊界，常造成癌遺留，而再作追加手術。
內鏡下約半數早期胃癌可以用肉眼判斷癌在粘膜內浸潤的範圍，如果撒佈色素，判斷能力增強，分化型癌91%、差分化型癌73%可認識其邊緣。但是II b型癌和不露出表面的特殊類型癌（黏膜下層型癌）判斷很難；而表淺擴大型癌，內鏡也只能認識癌竈的一部分邊緣。粘膜內浸潤範圍判斷困難時，最好方法是對可疑地方取活檢，讓病理來決定。
內鏡不能正確知道癌在粘膜下層浸潤範圍，尤其是差分化型癌（如印戒細胞癌），但是癌竈邊界附近如有較寬隆起，則提示粘膜下層有癌浸潤，據此可以大致判斷其範圍。賁門部癌向食管浸潤時，常常是以粘膜下層爲中心延伸的，癌向上壓迫粘膜層使黏膜變薄，使容易判斷其邊緣，所以癌浸潤食管下部的範圍，如取活檢，常常容易證明它。
三、早期胃癌的內鏡診斷和鑑別
內鏡檢查應該對病竈性質作出診斷，而決不是單純取活檢；考慮作EMR的，還需要判斷癌浸潤深度和浸潤範圍。內鏡醫師應養成習慣，從四方面對病竈作細緻觀察，以免遺漏信息：①病竈數目和部位；②病竈形態、高低和大小；③表面凹凸程度和粘膜色澤，包括胃黏膜的微細血管像的混亂程度；④病竈邊緣和周圍黏膜；此外，還可利用活檢鉗接觸病竈，瞭解病竈質地，然後綜合所見得出診斷。但是黏膜內癌時，纖維增生反應很輕，多數病竈觸之尚軟，類似於炎症性病變的質地。到黏膜下層癌時，常有黏膜下間質反應性增生，病竈出現堅實感。
由於內鏡硬件的發展，現在電子胃鏡的影像已十分清晰，如能認真觀察，結合活檢檢查，早期癌多數能夠一次得到確診。有時小病竈爲和炎症性疾病鑑別，常用內鏡下撒佈色素法來增加病竈的凹凸表現和色調變化，使能夠詳細觀察黏膜皺壁、凹陷和隆起表面性狀，明確浸潤範圍，提高活檢的準確性。常用的是藍色色素（靛胭脂，indigocarmine），它不遮蓋紅色，相反紅色黏膜得到強調。
（一）隆起型早期胃癌
隆起型癌隨病竈增大浸潤深度加深。I型癌大多是m癌。粗蒂的要懷疑sm癌可能，大小在2cm以下，sm癌佔12%，2cm以上sm癌爲69%。IIa型癌的境界清楚，表面呈大小不等顆粒結節狀、腦回狀；有易出血、糜爛等多彩性表現。表面無糜爛的爲m癌；直徑2cm以下的IIa型癌，多爲m癌（但也有報告sm癌佔16%），淋巴結無轉移，是EMR的絕對指徵；2cm以上的有24%是sm癌。
早期胃癌中預後最不好，發展快的是IIa+IIc型癌，即使大小在2cm以下，sm癌的多。其早期像是近似IIb的糜爛，據統計，單發微小胃癌向粘膜下浸潤髮展時，有1/3呈IIa+IIc型外觀，當超過2cm後可成爲小的Borrmann 2型癌。
浸潤深度的判斷依靠下三方面：①大小；②表面情況：無白苔和出血的，基本是m癌；表面結構不清，甚至平滑無結構，或有塊狀隆起，明顯紅色，發紅和褪色相雜爲sm癌。③病竈形態：呈蕈狀或粘膜下腫瘤形狀的是sm癌或進展期癌。色素內鏡、X線造影或超聲內鏡檢查，對判斷浸潤深度有一定幫助。
鑑別診斷：常需要鑑別的是增生性息肉，腺瘤，疣狀胃炎和黏膜下腫瘤。
增生性息肉色澤正常或紅，和周圍粘膜無明確分界，常有水腫感，表面光滑或分葉，有時呈草莓狀外觀。一般鑑別容易，但如有厚的白苔時，則鑑別困難。
胃腺瘤多數呈扁平廣基隆起，常在2cm以下，表面偏灰白色，有比較均勻的小結節或腦回狀，較大的病竈呈花壇狀或部分稍高的丘狀，無明顯糜爛或潰瘍。IIa型早癌和腺瘤的肉眼鑑別很難，就是活檢材料或手術標本，目前病理醫師的診斷意見也未必一致。一般病竈較大並伴部分凹陷的，要警惕腺瘤癌變。腺瘤常用EMR治療，達到既是治療、又可取材來明確有無癌變的目的。
炎性纖維樣息肉（inflammatory fibroid polyp）較少見，好發於胃竇部。小的呈半球寬蒂隆起，大的呈圓頂狀、蕈狀或茸狀有蒂隆起，表面可有糜爛、充血，而蒂部色調正常。主要特徵是息肉質韌，沒有水腫。
（二）凹陷型早期胃癌
早期胃癌中淺凹型癌最多，佔2/3左右。凹陷型癌多爲單發、形態不規則，境界比較明瞭；凹陷區內正常胃小區模樣破壞消失（無結構面）或呈不規則凹凸（顆粒狀，結節狀等），有時兩者混雜（佔42.7%）。組織學上分化型癌常爲不規則凹凸，差分化型癌常爲無結構，或無結構加上不規則凹凸。表面色調有發紅、點狀發紅和褪色三種表現，各佔30%比例，約9.2%爲正常色。分化型癌發紅的多，差分化型癌褪色爲多，但往往和發紅混雜，似更多彩。邊緣部可有隆起或整個凹陷竈呈平臺狀隆起，凹陷竈內可有黏膜島，是診斷癌的重要標誌，但發生率低，爲18.2%（色素法27.6%）。IIc面可有苔，其特徵是薄、斑點狀（除IIc+III、III外）；出血佔14.4%。
邊界和周邊部：和惡性淋巴瘤相比較，85%凹陷型癌的邊界比較明顯（色素法96.2%），差分化型癌有邊界稍明顯的傾向。粘膜皺襞達到凹陷邊緣時常變瘦、蠶食、中斷、棍棒狀肥大或融合。蠶食像是IIc型早期癌的最基本所見，可見率爲43.2%（色素法80.6%），差分化型癌稍多。從切除標本觀察IIc竈邊界部的結果看，II c邊界部粘膜皺襞中斷的95%是m癌，變瘦的皺襞如仍然在凹陷部的，100%是m癌，邊緣皺襞尖端呈杵狀或融合的是sm癌，正確率分別爲67％和100％，是判斷浸潤深度的很好指標，但內鏡下僅有60%可見此類表現。棍棒狀腫大處的黏膜層內常無癌，故活檢要取在凹陷部和潰瘍邊緣內側面。周圍3～4條皺襞融合成周堤時，要判斷爲進展期癌。
淺凹病竈的大小和浸潤深度關係不大，範圍很大的淺凹型癌，仍可以是m癌。癌竈<1cm的多數是m癌。內鏡如果過多注氣，則小病竈的浸潤深度指標可變得不明顯。
鑑別診斷：主要是和糜爛、良性潰瘍、凹陷型腺瘤的鑑別。良性糜爛特點是多發性、同質性、小而淺的凹陷，形態規則；據時相不同，表面可伴有出血、凝血塊或白苔。良性糜爛也有單發或病竈較大的，但是，總之表面和邊緣部缺乏變化，屬於所謂“清潔病變”。單發糜爛和IIc癌鑑別困難時，有報告認爲有鬍鬚狀的糜爛，是小IIc癌的特徵之一。胃腺瘤多爲隆起竈，偶有少數呈凹陷型，它和凹陷型癌鑑別困難，可作EMR，然後作組織學檢查來鑑別，分化型癌少數也呈凹陷形態，如爲m癌，也是EMR指徵。
複發性消化性潰瘍雖爲良性，但邊緣常不規則，很容易被內鏡診斷爲癌，鑑別辦法是取活檢或給抗潰瘍藥隨訪觀察。臨牀要注意III型癌和IIc型癌在病程中可以假性癒合（癌的惡性週期），故內鏡即使診斷良性潰瘍的病例，也應該隨訪，並取活檢。
（三）IIb型早期胃癌
癌竈表面未超出正常粘膜所見凹凸的爲IIb型早期胃癌，約佔早期癌的2~3%，近年由於內鏡認識能力的提高，其在早期癌中的百分率增加。本型癌在色素內鏡下常可見稍微隆起或凹陷。完全平坦的癌僅有色調變化，如發紅或褪色，後者即使散佈色素，病變也常不明瞭。明顯發紅的病變和黏膜血管擴張症（vascular ectasia）很相似，要將內鏡接近觀察或者用放大內鏡觀察來鑑別。
IIb型癌大部分是m癌，IIb癌如爲sm癌，必然伴有凹陷（IIc）或隆起（IIa）。IIb竈發紅的，組織學多數是分化型癌；褪色的多爲差分化型癌。
有一些早期癌，病竈周圍常伴有IIb病變：常見的是分化型癌的中分化管狀腺癌，以及在印戒細胞癌和低分化腺癌的周圍，此時決定癌境界要特別慎重，因爲肉眼判斷的範圍常小於實際大小。
（四）微小癌和小胃癌
直徑小於5mm的癌稱微小胃癌，小於10 mm的稱小胃癌。胃癌最早期的肉眼像是粘膜發紅，其次是糜爛、顆粒狀和變色。這些變化在慢性胃炎中很普遍，並無特異性。一般癌竈長到0.5cm~1cm以後，癌的特徵性形態方纔開始變得明顯，而被內鏡診斷；故一般認爲，內鏡能比較正確認識早期癌的肉眼界限是分化型癌在5mm，差分化型癌在10mm。內鏡下診斷微小癌和小胃癌的很少見，雖然內鏡接近黏膜可詳細觀察黏膜，以此來發現小癌竈，但是實際上大多數是對可疑紅色斑、白色斑、小糜爛或小息肉作活檢，而後在組織學上確診爲癌。
0.5cm以下的癌內鏡無法診斷，除非碰巧。但也有文獻報告其有一定形態，分化型癌的IIc竈爲伴有胃小區（area）狀的小星芒狀凹陷，或小的不規則凹陷（伴有或不伴有周圍平滑隆起）。差分化型微小癌主要爲偏白色的單發性小凹陷，周圍無隆起，境界比較明顯，凹陷內常伴有再生性的小的發紅顆粒。
一點癌是比活檢鉗小的癌竈，被活檢取走，以後在EMR標本或手術標本上找不到癌。一般講，不管怎麼小的癌，即使被活檢，癌的一部分總會殘留；但是，爲何過了一段時間，作EMR病理檢查時，癌常常完全脫落了呢？推測是因爲癌的營養血管在活檢時被切斷，活檢後造成的小潰瘍，因再生修復機制，產生了比病變大的纖維化竈，而後癌脫落於胃腔，造成一點癌。
四、內鏡和活檢假陰性問題
有癌而內鏡或活檢未能診斷，造成假陰性。此時，臨牀醫師如果未能充分認識造成假陰性的各種因素，常常會誤信，耽擱患者的治療時機。這在臨牀屢見不鮮，應引起重視。正確內鏡診斷和取準活檢是避免假陰性的關鍵。
（一）內鏡漏診早期癌的原因
從回顧資料分析，內鏡未能診斷早期癌的原因有4種：①內鏡醫師對形態認識經驗不足，是癌而不診斷；②癌竈所在部位：胃鏡檢查雖然無盲區，但是如果操作不熟練，加上病竈小，以下幾處容易看漏：位於胃體或胃竇後壁的病竈，隱藏於胃體皺壁間的IIc竈（要充分充氣，展開皺壁）。③癌竈缺乏惡性形態特徵：約有2~3%早期胃癌即使告知活檢診斷癌，再回頭看所攝影照片，仍像是良性表現。這類主要是2cm以下的凹陷型癌，是由於癌竈小（1cm左右），癌的特徵性形態尚未能充分表現；或者是III型癌或III+IIc型癌，當無IIc或IIc面很小時，容易診斷良性，此時內鏡要接近病竈，仔細找出潰瘍邊緣伴有蠶食樣的不規整糜爛面，並在此取活檢。④特殊形態的癌：如胃炎樣胃癌（IIb型癌）、皮革胃前期癌、息肉癌變區等病變，肉眼較難發現，容易疏漏和不能取準活檢。此外，在隨訪中看到潰瘍竈縮小或“癒合”，誤認爲能縮小的是良性潰瘍，事實上約半數凹陷型癌在發展過程中可發生假性癒合。
（二）活檢假陰性的原因：
1．內鏡取材偏離 原因多種：①內鏡醫師不肯定內鏡診斷而隨便取活檢，是最常見的原因，錯認爲活檢可代替內鏡診斷，此常常會取到無效材料（變性壞死組織或邊緣覆蓋的正常上皮）；②癌竈位於胃鏡無法正面對準的部位，理想之點可望而不可及，如胃體後壁、賁門附近和胃體下部小彎側的病竈；③病竈小，第1塊未取準，因出血而影響第2、3塊取材的準確性；④癌變區確認困難：如息肉的癌變區；⑤差分化型癌由於癌細胞向深層浸潤，癌稀疏存在於黏膜層中，其表面常覆有正常上皮，常不易取到癌，這類癌要多取和深取，纔有可能其中1、2塊活檢被取到癌。
內鏡要多取和取準活檢，儘量避免取到無效材料。取準的要點是：隆起型癌除了白苔附着處外，無論取那個部位都能取到癌。腺瘤病竈亦是如此，但要經常注意腺瘤有無癌變；淺凹竈取在中央或邊緣均可，若有褪色區則該處活檢陽性率較高。淺凹邊緣發紅處往往是繼發性變化（炎症充血或再生上皮）陽性率較低。粘膜島往往是正常上皮要儘量避開，取周圍發紅處。潰瘍竈要避開苔，取在邊緣IIc區域，即潰瘍邊緣隆起的內側，該處往往露出粘膜下層癌組織，壞死組織相對較少，是活檢理想處。
考慮作EMR的病例，應取3處：①癌竈；②癌的邊緣認爲可能有癌處，③癌竈邊緣認爲非癌處，如此可判斷病竈範圍。
2．病理方面原因 ①臨牀情報不足：如不提供內鏡形態，病理醫師因癌組織量過少有時會躊躇於診斷，往往報告“癌疑”或指示臨牀再取活檢。②分化型癌的診斷受到活檢取材量的制約：差分化型癌即使組織量很少，病理也能診斷，但是，高分化癌和異型增生的鑑別常需要多量組織，有時分化非常高的高分化型癌，即使活檢量很充分，病理也常常有不得不診斷爲異型增生的情況；③對於異型增生和早期癌的診斷標準，病理界的認識有很大分歧，世界上日本和歐美活檢診斷“癌或癌疑”的一致性很差，一致率胃爲37%（大腸爲45%，食管僅爲14%），對異型性低的高分化腺癌，持歐美觀點的醫師往往診斷爲異型增生，而在日本常被診斷癌。
五、X線診斷
X線形態判斷原理和內鏡相同，好的氣鋇雙重造影得到的影像，基本和手術後福爾馬林半固定後的肉眼像相似，可以判斷病竈性質、範圍和浸潤深度。對於早期癌診斷，目前臨牀似偏好首選內鏡檢查。因爲和X線相比，內鏡容易發現小病竈，並可觀察病竈色澤，病竈的色澤表現對鑑別胃癌和炎症性疾病很重要。另一點是X線診斷早期癌後，爲得確診，常指示內鏡下取活檢以求證實；而且和內鏡相比，X線的早期癌檢出率更與檢查醫師的經驗有關。
但是，X線對某些早期癌和進展期癌有特殊作用，不能爲內鏡所替代，有時兩者是相輔相成的。
（一）X線檢查的長處
我們常用的內鏡是直視型的，胃的大半部分只能斜的觀察，賁門到胃角部的小彎和後壁只能反轉看。所得的像近側大，遠側小，要多角度觀察才能判斷病竈全貌，大小隻能用活檢鉗或反轉時內鏡軸做比較後估計，不準確；胃體上中下部因無標誌，定位也很難準確。而X線檢查容易顯示正面像，病竈上下左右擴大倍率一致，容易測量大小，正確判斷部位。而對於手術病例來說，術前確定病變部位十分重要，例如近賁門部病竈，內鏡反轉觀察，不能正確判斷離賁門的距離，而X線能正確顯示其和賁門、胃底的位置關係，能夠決定口側的浸潤範圍、離賁門的距離、在哪裏浸潤最深。一張好的X片，可一目瞭然作什麼手術，如果浸潤深度也能判斷時，外科據此能推測作何種手術方式（D1~3）爲好。進展期癌還可瞭解和其他器官的關係。
X線容易瞭解癌竈內有無小潰瘍的疤痕存在和性狀，而內鏡判斷有無疤痕存在較難。內鏡容易發現表淺擴大型胃癌，但大小、形態、浸潤範圍和深度判斷則X線好。X線觀察胃壁柔軟度和蠕動能力比內鏡強得多。胃體部的浸潤型癌，內鏡常只能發現胃黏膜皺襞異常，很容易漏診。有時內鏡診斷的胃體IIc型癌，X線常可指出已有一定浸潤範圍，手術時和術後病理往往證實已非早期癌，而是皮革胃前期癌。
（二）胃癌的X線基本表現
胃癌的X線表現有6點：①充盈缺損；②癌性壁龕：特徵是壁龕不規整，伴有周邊凹凸。凹陷型早期癌的特徵所見是蠶食象，X線上爲棘狀伸出，是因癌浸潤鄰接胃小區破壞後所形成；③胃壁硬化，是因癌浸潤和伴有的間質纖維化反應，從而引起局部伸展不良；④惡性浮雕（relief）：X片上正常黏膜皺襞走行混亂稱爲惡性浮雕，是進展期癌的特點，但在sm癌時也可有，主要是指凹陷型早期癌皺襞集中的先端部有突然斷裂和筆尖狀（寬度和高度呈階梯狀變細變低）；⑤腫瘤陰影：不規則隆起是癌的特徵，凹陷周圍的隆起特點是判斷浸潤深度的很好指標。⑥間接表現：胃變形
表**-1 差分化型癌和分化型癌內鏡形態區別
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形態特點 差分化型（浸潤型） 分化型（膨脹型）
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外形 凹陷(Ⅱc, Ⅱc＋Ⅲ) 凹陷或隆起(Ⅱc,Ⅱc＋Ⅲ,Ⅱa)
糜爛 多見 少見
光澤 有，正常或偏白多 無，發紅多