復旦大學肝癌研究所 中山醫院 上海市肝臟腫瘤臨牀醫學中心 葉勝龍
我國原發性肝癌的治療已取得顯著的進展，其中外科治療起了決定性的作用。肝癌切除術是根治性治療的最有效手段，也是肝癌患者獲得長期生存的最主要途徑。然而手術切除在肝癌治療中的作用也有一定的限度，主要表現在：①肝癌具有惡性程度高的生物學特性，極易發生早期播散和轉移；②我國原發性肝癌多伴有嚴重肝硬化，往往存在肝功能失代償；③相當部分的原發性肝癌爲多中心發生。因此，切除率低和複發率高乃是制約肝癌手術治療的關鍵。近年來，以外科治療爲中心與各種非手術治療方法優化組合的綜合治療日益發展，成爲進一步提高肝癌療效的新途徑。肝癌非手術治療包括局部治療、放射治療、化學治療、生物治療和中醫中藥治療等方面。肝癌的局部治療一般指影像學導引下的介入治療，根據其導引方法的不同，又可分爲放射介入和超聲介入治療。
1 放射介入治療
肝癌的放射介入通常即指肝動脈化療栓塞(TACE)，系經肝動脈大劑量灌注化療藥物的同時，將碘油與化療藥物製成乳劑，經肝動脈或聯合門靜脈分支注入肝癌組織，利用肝癌組織對栓塞劑具有特殊滯留作用的特點，使化療藥物向肝癌組織緩慢釋放，既阻斷血流供應，又促使抗癌藥物在腫瘤局部高濃度持久釋放，從而有效殺滅腫瘤細胞。根據肝癌的血供特點，肝動脈灌注化療藥物後，肝臟局部組織的藥物濃度可比全身濃度高100～400倍，其中腫瘤區的藥物濃度高於正常肝組織5～10倍，而且化療藥物對全身的毒副作用可大大減輕。肝癌的TACE主要適用於不能切除的肝癌，特別是以右葉爲主，或術後復發而無法手術切除者。肝動脈化療通常均爲多種藥物聯合應用。多藥聯用時各種藥物的相應劑量宜酌減。肝動脈栓塞常用的栓塞劑爲碘油和明膠海綿，近年無水乙醇、不鏽鋼圈、帶藥微球（囊）、放射性微球等也已應用於臨牀。栓塞治療應重視超選擇至供養腫瘤的靶動脈（肝動脈分支或肝段動脈支），使腫瘤栓塞更徹底而肝功能受損更輕。
對於不能根治切除的肝癌，首選的非手術治療方法即爲TACE。經多次治療（通常2～4次）後，如腫瘤明顯縮小，應積極爭取及時手術切除，使患者獲得根治的機會。手術切除的腫瘤表明化療栓塞後雖大部分壞死，但仍有癌細胞存活，如不及時手術切除，則有可能延誤治療時機。一般認爲，對於可一期根治性切除的肝癌，特別是直徑小於5cm單個結節的腫瘤，宜積極予以及時手術切除，可不考慮術前應用TACE。而對於腫瘤較大（一般直徑大於8cm）及多個結節的肝癌，往往包膜已不完整，多有肝內播散及門靜脈癌栓存在，一期切除常難徹底清除腫瘤，而肝切除的刺激又可改變殘癌的細胞週期動力學，使其增殖速度顯著增快，加速殘癌的播散和轉移。這類“根治性”切除大多爲姑息性切除。根據我所資料，對於這類肝癌採用非切除的外科治療（如肝動脈結紮加插管化療、術中激光、冷凍或微波治療）或非手術治療（以TACE爲首選），使腫瘤明顯縮小後再行二期切除，其遠期療效優於一期姑息性切除。
鑑於肝癌存在多中心發生及高複發率，肝癌根治性切除術後採用積極的干預治療預防術後復發是提高肝癌療效的重要手段。根據我們的體會，肝癌根治性切除術後可採用TACE及其綜合應用預防復發。其主要作用是進一步清除肝內可能殘存的肝癌細胞，降低復發高峯期的複發率。首次TACE可在術後4～6周進行，間隔2～4個月重複。根據我所的資料，肝動脈造影可發現約16％的“根治性”切除術後仍有殘癌存在，而姑息性切除術後殘癌則爲100％。術後TACE如確認無殘癌，可酌減劑量。TACE對播散衛星竈和門靜脈癌栓的治療有一定限度，更難控制病竈的遠處轉移，且目前尚無證據表明可阻斷肝癌的發生。爲了達到長期防治的目的，需與其他治療方法特別是生物治療聯合應用，以期在肝癌切除術後充分調動機體的生物學抗腫瘤機制，消滅殘存的腫瘤細胞，並進一步阻斷肝癌的復發。對於姑息性切除術後殘癌或根治性切除術後復發的病例，TACE仍是首選的非手術治療方法之一。
2 超聲介入治療
超聲介入治療指超聲導引下經皮穿刺瘤內局部治療，包括經皮穿刺瘤內注射治療（無水乙醇、乙酸、熱鹽水或熱蒸餾水等注射，以及門靜脈穿刺治療）和腫瘤間質毀損治療（主要包括射頻消融、微波固化、高強度聚焦超聲、激光熱療、冷凍治療等方法）。主要適用於肝功能基本正常，無重要臟器器質性病變，無嚴重凝血障礙或出血傾向，無明顯黃疸、大量腹水、發熱及遠處轉移，腫瘤直徑小於5cm，結節數不超過3個的肝癌患者。
超聲導引下經皮穿刺瘤內無水乙醇注射(PEI)已在臨牀廣泛應用。無水乙醇選擇性地彌散入相對癌周肝硬化較軟的肝癌內，對腫瘤組織的脫水凝固作用導致細胞的蛋白變性以及對腫瘤內小血管的凝固變性、內皮細胞破壞導致栓塞，從而可安全有效地達到治療目的。在超聲導引下經皮肝穿刺直達腫瘤結節內，注入無水乙醇，力求覆蓋整個癌結節，注射量根據腫瘤大小、乙醇浸潤外溢情況、患者主訴而定。PEI的療效取決於乙醇均勻浸潤整個腫瘤及注射量足夠。對於直徑≤3cm的原發性肝癌，因組織成分單一、結締組織少，乙醇彌散完全，其療效較好，可與手術切除相近，部分病例可獲根治效果。而>3 cm的肝癌療效較差，對於組織質地較硬、存在纖維間隔或瘤內壓力增高的肝癌，注入乙醇難以完全浸潤，部分乙醇可溢出瘤外損害肝臟。大肝癌常有腫瘤包膜浸潤或血管侵犯，宜與其他療法(TACE等)結合應用。
經皮穿刺瘤內乙酸注射（PAI）利用乙酸對蛋白質的脫水固定作用使腫瘤細胞發生凝固性壞死。瘤內注射15％～50％乙酸比無水乙醇具有更強的組織滲透能力，易於穿透癌組織內的纖維間隔而均勻彌散。其注射次數及注射總量均明顯減少，療效亦優於無水乙醇，唯局部疼痛較劇烈。目前其應用爲時尚短，確切療效仍有待病例積累證實。
經皮穿刺瘤內注射熱鹽水(PHSI)或蒸餾水(PHDI)治療利用高溫使細胞產生不可逆的完全性壞死且腫瘤細胞較正常細胞對溫度更敏感，直接殺死腫瘤細胞。可注入較大劑量而用於大肝癌的治療。冷卻後生理鹽水即成爲體液的組成部分，蒸餾水則憑藉低滲特性引起細胞腫脹和崩解死亡繼續殺滅癌細胞。與其他療法相比，熱鹽水或蒸餾水注射安全性高、副反應輕微、可反覆進行，但實際應用時瘤竈內溫度升高程度難以控制而直接影響療效，且大量注射產生的高壓有可能引起腫瘤擴散，應予以重視。
超聲導引下的經皮穿刺腫瘤間質毀損治療近年來迅速發展，利用局部產生的高溫或低溫，導致腫瘤組織的凝固壞死。這類療法安全簡便，療效確實，但需要特殊儀器設備，治療費用相應較高。
經皮穿刺瘤內射頻消融（RFA）利用射頻電流激活組織中的離子高速振盪摩擦而產生70oC～110 oC的高熱，使細胞和組織乾燥脫水並形成局竈性凝固壞死。爲達完全消融，RFA應超出腫瘤邊緣肝實質5mm～10mm範圍。近年通過多頭集束電極射頻、外套針電極注水降溫等方法擴大治療範圍，可治療直徑>3cm的肝癌。瘤內注射無水乙醇或注射高滲鹽水可擴大射頻治療範圍，亦可與肝動脈栓塞聯合應用治療大肝癌而提高療效。RFA治療適應證廣、創傷小、安全性高、可反覆進行。對於直徑<3cm的腫瘤其完全壞死率可達90%以上。對於5cm以上的肝腫瘤，RFA的毀損範圍受限，需要在不同的部位進行多點穿刺、反覆消融，容易造成腫瘤殘餘，引起腫瘤復發，其療效比小肝癌差。RFA治療後應及時複查，早期發現殘留病竈，及時進行補救治療，降低RFA治療後殘瘤率。
經皮穿刺瘤內微波固化治療（PMCT）加熱腫瘤組織可達60 oC以上，導致腫瘤組織的熱凝固變性形成壞死區。治療直徑<2cm的肝癌常可達到完全性壞死，對直徑>3cm者則可採用多針穿刺、多點組合輻射以提高療效。微波固化治療壞死組織呈橢圓形，需時短、損傷小，並可增強外周血免疫活性細胞活性、提高局部免疫細胞浸潤程度，適用於嚴重肝功能異常或少血供而不適宜化療栓塞的肝癌及治療失敗者，但本法不適於治療靠近膽囊、膈肌或大血管周圍的腫瘤。
經皮穿刺瘤內激光熱療(LTT)在超聲引導下利用導光纖維在腫瘤組織內散射產生70 oC～100 oC的高溫，形成球形凝固壞死區。多光纖多點治療可擴大凝固範圍。激光熱療還具有止血作用，並能刺激機體的免疫功能，促進機體殺滅腫瘤，因而有雙重治療作用。目前報道主要用於直徑<2cm多發肝癌的治療。
超聲波具有良好的組織內聚焦性、方向性和能量可滲透性。高強度聚焦超聲(HIFU)治療利用高強度超聲波波長短、易於穿透組織的特點，聚焦於深部肝腫瘤，在短時間內溫度升高至80oC～120oC，直接殺死腫瘤細胞。但HIFU聚焦區域小，治療腫瘤需反覆多次進行。由於肋骨和胃腸等空腔臟器對高強度超聲的吸收和反射，使治療入路受到限制，常需切除部分肋骨或劍突，造成一定創傷。HIFU可與TACE聯合治療，在化療栓塞阻斷腫瘤血供的基礎上，進一步造成腫瘤細胞的死亡，並能激發碘油產生高熱，從而在局部破壞腫瘤。
肝癌的冷凍治療利用超低溫使腫瘤細胞蛋白質變性、細胞膜破裂、細胞脫水、缺血缺氧，導致細胞死亡，快速形成不可逆凝固性壞死冷凍區，可有效保存足夠肝組織，對鄰近大血管損傷較小，且可誘發機體免疫功能，因而簡便安全。早期採用液氮爲冷媒適於術中應用。近年發展的氬氦靶向治療系統（氬氦刀）可在超聲或CT引導下經皮穿刺肝癌，高壓氬氣快速釋放產生-140oC超低溫，繼以高壓氦氣產生45oC熱效應，最大限度摧毀腫瘤組織。目前適用於直徑>3cm、無嚴重心肺和肝功能障礙、無出血傾向、無大量胸腹水或廣泛轉移、未累及肝門或下腔靜脈的腫瘤結節。
相對於手術治療而言，介入治療是肝癌的微創治療。由於其操作簡便、併發症少、可重複進行，有可能在某些方面取代手術治療，其應用前景令人矚目。隨着影像學技術的進步，肝癌的介入治療也將會進一步發展，爲失去手術治療機會的肝癌患者帶來新的希望。
3 放射治療
放射治療對肝癌相對不敏感。但對於全身情況較好，肝功能基本正常的侷限性腫瘤（主要位於右肝），部分病例可獲根治。對腫瘤較大或發生轉移者，也有一定姑息療效。病情較重者可用以緩解症狀，如肝門區腫瘤或膽管壓迫所致的阻塞性黃疸、骨轉移引起的劇痛等。在導向治療中，以對肝癌有親和力的抗體或非抗體作爲載體，與放射性核素構成交聯物進行內放射治療，特異導向腫瘤，較多殺傷腫瘤而較少損害正常組織。
常規外放射治療缺乏腫瘤靶向性，而肝組織難以耐受高劑量放射，超過30Gy的劑量即顯著增加放射性肝炎的發生而威脅生命。肝硬化對放射的耐受性更低，故外放射較少用於肝癌。爲提高放射療效和減輕放射性肝損傷，目前多采用移動條野照射。放療與中藥合用可提高療效，中藥的主要作用是減輕放療的副作用和放射性肝炎。我所採用超分割放療與肝動脈化療交替治療，即在一段時間內每日照射二次以上，使腫瘤喪失其修復放射性損傷的能力，並交替應用順鉑作肝動脈化療，使放療增敏，並減少放射後腫瘤細胞亞致死損傷的修復，對部分患者取得了較好的療效。近年採用適形放療腫瘤區內放射劑量可達72Gy，有望安全地提高肝腫瘤內的放射劑量，儘量減少正常肝實質和周圍組織的受累。其療效仍有待觀察。離子束治療是外放射治療的新形式，質子束能很好的靶向聚焦於肝癌組織，對於伴明顯肝硬化的肝癌患者也多能耐受，劑量可達50～87Gy。
4 化學藥物治療
肝癌化療單個藥物的全身應用多無明確療效，多種化療藥物聯合全身應用亦未顯著提高療效，但肝動脈局部灌注的療效則比較肯定。近年隨着新葯的開發和用藥方法的改進，肝癌化療的成效也有所提高。化療可用於肝癌姑息性切除術後和不宜切除的中期病人，以及肝動脈插管術後局部應用。目前肝癌化療多經肝動脈插管灌注給藥，在腫瘤區域聚集高濃度藥物，可取得一定療效。療效最肯定的是將化療藥物與栓塞劑合併應用的化療栓塞。與導向載體構成交聯物的導向化療亦在探索之中。
5 生物治療
生物治療通過調節機體自身的生物學反應，提高防禦能力，抑制腫瘤生長。近年來生物治療發展迅速，成爲腫瘤治療的第四模式。生物治療作爲現有三大治療模式的輔助和補充，在控制腫瘤的增殖、預防和延緩復發轉移以及提高患者的生活質量等方面可能具有獨特的優勢。
肝癌治療常用的細胞因子仍爲白介素-2(IL-2)、干擾素(IFN)和腫瘤壞死因子(TNF)。IL-2用於治療肝癌大多經肝動脈局部灌注，臨牀上多與LAK或TIL聯合過繼免疫治療，或與化療藥物及其它細胞因子等聯合應用。經TACE同時應用大劑量IL-2治療不能手術的晚期肝癌病人，療效明顯優於單用化療栓塞。IFN治療肝癌多與其他治療方法聯合應用。以IFN聯合TACE治療中晚期肝癌，療效優於單用TACE。肝癌根治性切除術後長期應用IFNα可有效降低複發率。TNF與TACE聯合治療可提高免疫功能，延長生存期，提示TNF對肝癌有一定療效。近年對IL-12的抗腫瘤作用引起重視，實驗研究表明可顯著減少肝轉移。
目前用於肝癌過繼性細胞免疫治療的免疫活性細胞主要是淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)、腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)和特異殺傷性T淋巴細胞(CTL)。IL-2/LAK細胞治療肝癌多經肝動脈導管輸入，增加局部有效劑量，降低非靶向損耗，提高療效，減少毒副作用。對於其他療法無效或禁忌的晚期肝癌經肝動脈應用IL-2/LAK治療或加用TACE仍可有一定療效，部分病例NK、LAK活性增高，AFP水平下降或腫瘤縮小，生存質量提高，生存期延長。對中晚期肝癌患者TACE後施行LAK或CD3AK過繼免疫治療，其緩解率和生存率均明顯提高。採用超聲導引經皮穿刺腫瘤病竈內注射LAK細胞和IL-2治療肝癌，其中部分消退，表明瘤內過繼免疫治療是安全可行的。根治性切除術後經TACE+IL-2/LAK細胞治療可明顯降低原發性肝癌術後複發率。對中晚期肝癌患者經TACE聯合應用LAK或CD3AK過繼免疫治療，其緩解率和生存率均明顯提高。肝癌根治性切除術後經TACE+IL-2/LAK細胞治療可明顯降低原發性肝癌術後複發率。肝癌根治性切除術後TIL治療隨訪表明複發率明顯降低。CD3-TIL具有更強的體外增殖能力和對體內腫瘤細胞的殺傷活性。肝癌特異性CTL臨牀應用於HCC患者表明其比LAK細胞具有更強的抗腫瘤效應，對提高機體細胞免疫功能及預防肝癌術後復發均具有良好的作用。
單克隆抗體在肝癌導向治療中佔有重要的地位。應用131I抗鐵蛋白抗體或抗人肝癌單抗治療不能切除的肝癌，均有相當比例的腫瘤顯著縮小而獲二步切除並長期存活。目前正致力於雙功能抗體的研究（如構建131I和阿黴素雙彈頭肝癌組合單抗免疫導向結合物、抗HBx/抗CD3雙功能抗體介導LAK細胞、抗CD3或CD16與抗HCC的雙特異性抗體並與LAK或PMN-LAK細胞共同作用等），以進一步提高對肝癌細胞的靶向性和殺傷性。
肝癌新型瘤苗目前報道不多。自體肝癌細胞及脾B淋巴細胞融合瘤苗已進入臨牀試驗。近年研究表明，以腫瘤細胞裂解物致敏樹突狀細胞製備疫苗可誘導腫瘤特異的細胞殺傷，有效抑制裸鼠人肝癌細胞移植瘤的生長，爲人類抗腫瘤疫苗的應用展示了良好的應用前景。以HBsAg基因工程修飾的DC疫苗可有效誘導HBsAg特異的抗腫瘤免疫，其機理與IFNg分泌增強有關，並與抗乙肝病毒免疫相結合，有助於預防肝癌的復發轉移。腫瘤抗原激活的樹突狀細胞在肝癌患者體內誘導的抗腫瘤免疫能抑制肝癌術後復發和轉移。
肝癌基因治療的實驗研究已取得可喜進展，有望很快進入臨牀試驗階段。在細胞因子基因治療中，含人IFNα、IL-2、TNFα等基因的重組載體導入肝癌細胞可表達相關的細胞因子，促使腫瘤細胞發生凋亡，腫瘤生長抑制，成瘤體積明顯縮小，荷瘤裸鼠生存期亦明顯延長。我們的實驗研究表明，腺病毒介導的IL-2和B7-1基因轉染小鼠肝癌細胞明顯抑制小鼠成瘤性，以此肝癌細胞作爲瘤苗免疫小鼠後可抵抗肝癌細胞的攻擊，其脾細胞以IL-12基因轉染後行肝癌瘤內注射可明顯抑制腫瘤的生長。自殺基因治療肝癌的實驗研究目前主要應用單純皰疹病毒胸苷嘧啶基因（HSV-tk）、胞嘧啶脫氨酶基因（CD）和水痘-帶狀皰疹病毒胸苷嘧啶基因（VZV-tk）。以腺病毒介導自殺基因轉染肝癌細胞並與特異性AFP啓動子和增強子連接，使之在肝癌細胞中特異表達，再給予無毒藥物前體生成具有很強抗腫瘤作用的細胞毒藥物並通過旁觀者效應可殺傷肝癌細胞，在荷瘤裸鼠中肝癌的生長也顯著抑制，提示表達自殺基因的重組載體可能是肝癌治療的一個有效途徑。人原發性肝癌中p53基因發生缺失或突變， 野生型p53基因病毒載體轉染人肝癌細胞可顯著抑制其生長，並增加對化療藥物的敏感性。多種癌基因及相關基因在肝癌中表達異常。構建含人N-ras、C-ets-2、C-myc或IGF-1等的反義基因病毒載體對人肝癌具有顯著抑制作用，可引起腫瘤壞死及淋巴細胞浸潤，腫瘤明顯縮小，提示可用作治療HCC的新療法。
隨着分子生物學和免疫學等相關學科的研究進展和交叉滲透，生物治療（特別是基因治療）在肝癌的綜合治療中將發揮更加重要的作用，展示更加廣闊的應用前景。
6 中醫中藥治療
中醫中藥以整體觀念根據患者的全身特點辨證論治，適用於各型各期肝癌。中醫中藥主要適用於臨牀肝硬化明顯而肝癌結節較小並瀰漫全肝者。肝硬化明顯而腫瘤甚大者亦可應用中藥，但療效較差。肝功能明顯損害的肝癌患者，可先予以中醫中藥改善，以後再用其他治療。對於手術、放射、化學藥物等治療，可用中醫中藥作爲輔助治療。而對於晚期肝癌，可首選中醫中藥治療。中醫中藥治療副反應較小，症狀改善較明顯，使病情發展減慢，少數病人AFP下降，腫瘤縮小或帶瘤長期生存。中醫中藥治療應根據肝癌患者的不同情況，採用不同的治則。在中西醫結合治療時應注意整體的攻補兼顧。如在肝癌放射治療時同時予以健脾理氣中藥可明顯延長肝癌病人的生存期。
7 治療方法的選擇
肝癌患者病情複雜，宜根據病變的具體情況和各種治療方法的不同特點和適應證選擇最佳方案。治療方法的選擇主要取決於：①腫瘤的具體病變（大小、數目、範圍、癌栓、轉移），②肝功能代償程度，③患者的全身狀況（年齡、心肺功能、糖尿病、其他臟器病變等）。對於小肝癌，如肝功能代償、估計可切除者，應積極爭取根治性切除，目前也可考慮RFA等局部治療。如估計手術不能切除者，可作局部治療或術中姑息治療。肝功能失代償而無腹水、或合併Child-Pugh B級肝硬化，結節數少者可首選超聲介入治療，結節較多者可行TACE治療。合併Child-Pugh C級肝硬化者，通常只宜保守治療。對於大肝癌而肝功能代償者，單側可力爭根治性切除，不能根治性切除者可行姑息性外科治療（肝動脈結紮、栓塞、冷凍、瘤內注射和插管術等）縮小後二步切除。如術前估計不能切除者，可行TACE或合併其他治療，部分患者病竈侷限、腫瘤明顯縮小後仍可手術切除。根治性切除或二步切除術後出現亞臨牀復發或單個轉移者，應積極爭取再切除。對於腫瘤累及二葉，肝功能代償者可行TACE，失代償或Child-Pugh C級肝硬化者多數宜中醫中藥治療和（或）生物治療，僅少數病竈侷限者可慎試TACE或瘤內注射治療。對於單個小腫瘤而合併門靜脈癌栓者，可切除腫瘤並取栓，並留置門靜脈導管術後化療、或術後行TACE。肝功能稍差者可試超選擇TACE或局部外放射治療。對於晚期患者或合併C級肝硬化者，則以中醫中藥爲主，適當應用生物治療及支持、對症治療。少數因肝門區肝癌壓迫所致梗阻性黃疸而肝功能較好者，可試TACE或放射治療。對於肝內腫瘤可切除的肺部單個轉移竈，可考慮切除肝內原發腫瘤後擇期行肺轉移竈切除。
轉自癌症晚期治療網