――主要研究者秦叔逵教授談研究始末
□ 中國醫學論壇報記者 王斕 發自美國芝加哥
《論壇報》：能否請您介紹一下EACH的研究背景，以及選擇FOLFOX方案對比多柔比星的理由？
秦教授：肝癌是高發惡性腫瘤。特別是中國，發病人數佔全球總數的55%，死亡病例佔全球總數的50%，且80%的患者有乙肝或肝硬化背景。肝癌起病隱襲，進展較快，能接受根治性切除或肝移植的患者不足20%。對不能手術者，介入治療亦是緩解症狀、改善生存的手段。對不能手術又不能介入治療的患者，如門脈主幹有癌栓、瀰漫性肝癌或有肝外轉移者，以及多次介入治療後血管閉塞或介入治療後復發的患者，治療十分棘手，若僅採取支持療法，其生存期一般不超過3個月。對於這些患者，臨牀上常採用全身系統化療，但至今尚無充足證據證實其有生存益處，也沒有標準的治療方案。
肝癌常用的化療藥物有3類：鉑類、多柔比星和氟尿嘧啶類。順鉑治療肝癌的效果是很好的，但肝腎毒性較大，許多患者已有肝硬化等基礎疾病，應用順鉑無疑是雪上加霜，其獲益可能被毒副作用抵消。多柔比星在大型國際研究中常被用作對照藥物，但該藥也存在一些問題，一是有效率波動大（0~15%），二是有心臟毒性，三是沒有生存獲益證據，因此未被推薦爲標準用藥。氟尿嘧啶類有一定作用，但比前兩類要弱一些，而且靜脈用藥會帶來很多副作用。新一代氟尿嘧啶類藥物已有一些Ⅱ期臨牀研究資料，但還需要進一步的Ⅲ期研究驗證。
在這種情況下，我們開始思考怎樣去作。含第三代鉑類藥物奧沙利鉑的化療方案已成爲結直腸癌和胃癌的標準治療方案，該方案在使肝腎毒性大大減少的同時，也提高了有效率。受此啓發，我們開始考慮能否將奧沙利鉑引入晚期肝癌的治療中。之前我們與其他3家醫院完成的Ⅱ期臨牀研究已顯示FOLFOX方案具有20%以上的有效率，至疾病進展（TTP）時間也有所延長，而且國內外也有系列Ⅱ期臨牀研究及臨牀實踐的支持。基於上述考慮，中國大陸及臺灣地區、韓國和泰國等38家大型醫學中心在2006年開始了這一研究。
《論壇報》：該研究的主要結果是什麼？
秦教授：該研究共入組371例局部晚期或轉移性肝癌患者，隨機接受FOLFOX4（奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）方案或多柔比星治療。主要終點是總生存（OS），次要終點包括無進展生存（PFS）、緩解率（RR）、疾病控制率（DCR）及安全性等。
截至2009年12月31日的數據分析顯示，所有主要及次要終點都得到了陽性結果。FOLFOX組與多柔比星組的OS分別爲6.5個月和4.9個月（P=0.04），PFS分別爲3.0個月和1.8個月（P=0.0003），客觀緩解率爲8.7%和2.8%（P=0.01），DCR爲53.3%和32.6%（P<0.0001）。可喜的是，FOLFOX組除發生輕微的手足麻木外，其他不良反應與多柔比星組無太大差異。
《論壇報》：該研究的臨牀意義是什麼？
秦教授：有幾點值得強調。第一，這是一項系統化療領域的大型臨牀試驗，無論是對含奧沙利鉑的方案，還是對多柔比星方案，都是目前全球範圍內入組例數最多的國際多中心隨機對照研究。第二，該研究首次證明了系統化療對於晚期肝癌患者具有生存益處。第三，對照組選擇了多柔比星作陽性對照，而非安慰劑。第四，研究中半數患者都是經手術、介入等局部治療失敗的患者，意義在於，對於不能接受局部治療的患者，FOLFOX可作爲一線治療方案；對於局部治療失敗者，FOLFOX可作爲二線治療選擇。第五，這是一項由中國大陸專家首任主要研究者（PI）的大型國際臨牀研究，歷時4年，獲得了陽性結果。該研究還得到了中國工程院院士孫燕教授的支持與指導。
我個人認爲，該研究是肝癌領域的一個突破，首次證明了系統化療、特別是含奧沙利鉑的方案能爲晚期肝癌患者帶來生存獲益，至少在亞太地區，這一結果將改寫肝癌治療的規範和歷史。歐美的晚期肝癌患者生存期較長（6~9個月），因此還要觀察遠期療效，更要關注安全性，但亞太患者病情進展迅速、兇險，故控制病情是第一位的。在應用化療治療晚期肝癌方面，該研究對中國、對亞太，甚至對世界其他地區都開啓了很好的前景。這是一個好的開端，但畢竟是第一項臨牀試驗，還需要其他研究者的重複驗證。
《論壇報》：是否還有進一步的研究計劃？
秦教授：針對另一個第三代鉑類藥物洛鉑，我們已在開展一些基礎研究。除了鉑類，其他新一代化療藥物，如口服氟尿嘧啶類藥物吉西他濱等，由於具有完全不同的作用機制及高效低毒的特點，也有可能進入研究之列。此外，化療與其他治療方法的有機結合，如FOLFOX聯合分子靶向藥物索拉非尼的研究即將啓動，還有化療與手術、介入及傳統中藥治療的聯合應用等。
“我們只贏得了一場戰爭，而整體戰役還遠未完結。” ――秦叔逵