肺癌的病理學診斷“金標準”
1.經皮穿刺肺活檢（PALB）
從肺部球形病竈直接用穿刺針吸取標本行病理學檢查，是目前肺癌診斷最爲可靠的手段，它不但能明確診斷，還能進行肺癌病理學分型，據此，臨牀醫師可爲患者選定科學合理的治療方案。但在實際工作中，由於肺癌在胸腔內，部位特殊，肺部的小病竈常因呼吸而移動，定位不準、重複穿刺勢必帶來嚴重的併發症，因此PALB沒有能在臨牀得以廣泛開展。
2.纖維支氣管鏡檢查
是對早期中心型肺癌有價值的診斷方法，可以進行活檢或刷片以及獲取支氣管灌洗液等，進行組織細胞學診斷。但這些都是有創檢查，一般羣衆難以接受，從而使肺癌早期明確診斷成爲難題。
痰液的脫落細胞學檢查
痰液的脫落細胞學檢查是發現肺癌簡便易行，安全可靠，無創傷性診斷的好方法。傳統的痰液塗片法由於粘液成份多，塗片厚簿不均，腫瘤細胞包裹在粘液、炎症細胞之中，隱約可見，模糊不清，敏感性45%～55%，假陰性率高。
1999年美國FDA批准的液基細胞學檢查（liquid based cytology test，LCT），是對傳統的細胞學塗片法進行了改進，即將收集到的痰液用特殊的緩衝液進行稀釋，充分混勻，經離心後，棄上清，在細胞沉渣中加適量細胞基液，振盪混勻後製片，細胞呈單個均勻地分佈於玻片上，固定並染色後，在顯微鏡下可清晰觀察到各種細胞，其細胞的核質、核仁清楚，較常規痰液塗片法更容易發現癌細胞，提高肺癌陽性診斷率，敏感性達75%～85%，結合免疫化學染色，特異性接近100%。是肺癌早期診斷的好方法。
肺癌的影像學檢查
肺癌的影像學檢查包括胸部X線片、CT、核磁共振（MRI）、正電子發射斷層顯像（PET）等。
1.胸部X線片：
攝正、側位胸片可發現肺部的塊狀陰影或可疑病竈，配合CT在早期診斷肺癌方面的作用是肯定的。提倡攝正、側位胸片是爲了避免遺漏縱隔、心影后的病變。但中心型肺癌因肺門結構複雜，影像重疊，早期病變有時不易發現，應結合胸部CT檢查。
2.胸部CT或多排螺旋CT：
其掃描速度快，能快速發現肺部的微小病竈。近年美國更提倡低劑量螺旋CT（low-dose spiral CT）檢查，受檢者所接受X線照射劑量少，設備耗損小、成本低，適於大批量人羣檢查。
3.PET：
採用18F-2-脫氧葡萄糖（18F-FDG）作代謝顯像劑，來檢測病變部位，甚至可檢測到出現組織代謝結構變化前的微小病竈，爲肺癌早期發現提供高靈敏度的客觀指標。但是，與其它影像學檢查一樣都不能作出病理診斷，圖像的空間分辨率和密度分辨率不如CT，近年來有將PET和CT結合在一起實行同步檢查（PET-CT），分辨率更好，診斷肺癌的敏感性、特異性可達93%和80%以上，但價格昂貴，尚待普及。
肺癌的分子診斷
近年來國內外研究發現，在癌症發生時，外周血液中循環DNA及RNA含量增加，並含有由癌症細胞凋亡或死亡所釋放的特殊DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）及RNA，其中有腫瘤突變DNA（circulating mutant ctDNA）或異常甲基化片段，如K-ras、P53和FHIT突變DNA，P16、APC、DAPK基因甲基化片段等，可作爲分子診斷的標記物，用PCR擴增的方法進行定性或突變DNA定量測定，可用於肺癌和其他癌症的早期發現、療效監測和預後判斷。
目前分子診斷技術發展很快，靈敏、準確、快速的多基因、多位點集成式檢查方法已經建立，爲癌症的早期發現打下了基礎，估計不久的將來就可用於臨牀。
肺癌的血清腫瘤標誌物檢查
近年來，肺癌的腫瘤標誌物（tumor marker, TM）研究十分活躍。肺癌常用的腫瘤標誌物很多，根據美國NACB準則，這裏主要介紹神經元特異性烯醇化酶（NSE）、胃泌素釋放肽前體（ProGRP）、癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和鱗狀細胞癌相關抗原（SCCA）等幾種比較肯定的腫瘤標誌物。
表1 國際上不同專家組對肺癌標誌物應用的建議
注：EGTM（歐洲腫瘤標誌物專家組）；NACB（美國臨牀生化學會），NR（未發表意見）
1.神經元特異性烯醇化酶（NSE）
烯醇化酶的一種同功酶，目前認爲它是小細胞肺癌（SCLC）和神經母細胞瘤的腫瘤標誌物。
烯醇化酶同功酶根據α，β，γ三個亞基的不同，可分爲αα，ββ，γγ，αβ和αγ五種二聚體同功酶。α亞基主要存在於肝，腎等組織；β亞基主要存在於骨骼肌和心肌；γ亞基主要存在於神經組織。γγ亞基組成的同功酶屬神經元和神經內分泌細胞特有，故命名爲神經元特異性烯醇化酶，此酶在正常人腦組織中含量最高，起源於神經內分泌細胞的腫瘤組織也有異常表達，研究發現SCLC也是一種能分泌NSE的神經內分泌性質腫瘤。NSE分子量爲87 000，pH4.7，是一種酸性蛋白酶，參與糖酵解，主要作用是催化2磷酸甘油變成烯醇式磷酸丙酮酸。癌腫組織糖酵解作用加強，細胞增殖週期加快，細胞內的NSE釋放進入血液增多，導致此酶在血清內含量增高。
參考值：<15μg/L，目前，NSE被公認爲SCLC的最有價值的腫瘤標誌物之一，它的敏感性爲40%～70% ，特異性可達65%～80%，而對非小細胞肺癌的陽性率<20%。被廣泛用於小細胞肺癌的輔助診斷、療效監測以及與非小細胞肺癌的鑑別診斷。
2.癌胚抗原（CEA）
目前使用最廣的腫瘤標誌物，最初發現於成人結腸癌組織中，1965年由Gold首先報道。
CEA是一種結構複雜的可溶性糖蛋白，分子量約爲180 000， 胚胎期主要存在於胎兒的胃腸管、胰腺和肝臟，出生後明顯降低。胃腸道惡性腫瘤時可見血清CEA 升高，在其他惡性腫瘤患者的血清中也有升高。因此，CEA 是一種廣譜腫瘤標誌物。
參考值：血清＜5μg/L ， CEA對肺癌的發現，特別是肺腺癌和大細胞肺癌陽性率高，可達70%，明顯高於肺鱗癌；在非小細胞肺癌明顯高於小細胞肺癌，並且TNM分期越高，血清CEA水平也越高。在肺癌引起的胸水中， CEA的陽性率高達75%。CEA對療效判斷及預測復發也具有重要的臨牀意義。吸菸者CEA可以升高，估計33%的吸菸者可＞5μg/L。
3.胃泌素釋放肽前體（ProGRP）
胃泌素釋放肽（GRP）相對穩定的前體。是近年來發現的一種新的SCLC腫瘤標誌物，它不僅可用於SCLC的早期發現，還有助於判斷療效及腫瘤復發。
胃泌素釋放肽（GRP）最早是1978年從豬胃細胞分離出來的一種胃腸激素，廣泛分佈於哺乳動物胃腸、肺和神經細胞。一些研究認爲，小細胞肺癌具有神經內分泌特徵，腫瘤細胞釋放GRP，並且可刺激SCLC細胞生長。但由於其在血清中不穩定，易被降解，半壽期約2min，很難測定其血清濃度。而ProGRP位於胃泌素釋放肽的前端，由27個氨基酸組成，在血液中較爲穩定。已知ProGRP有三種分子結構，但其羧基末端有一個共同序列區即胃泌素釋放肽前體片斷31－98（ProGRP-31~98），在血液中穩定表達，是測定小細胞肺癌的良好標誌物。
參考值：ProGRP的 cutoff值各家報道不一，有＜40 ng/L，也有＜100 ng/L。國內外的研究表明，ProGRP對小細胞肺癌檢測的敏感性、特異性和可靠性方面均優於 NSE。Molina的研究表明，ProGRP、NSE在SCLC的陽性率分別是73%、64%， ProGRP和NSE聯合應用時陽性率可達88%，提高了小細胞肺癌早期發現可能性。而且對化療反應、療效評價、病情監測和腫瘤復發都提供了有價值的信息。
4.細胞角蛋白19片段（CYFRA 21-1）
相對較新的腫瘤標誌物，用抗細胞角蛋白19片段的兩個單克隆抗體進行測定。免疫組織化學研究表明，肺癌中富含細胞角蛋白19片段，CYFRA 21-1是NSCLC最靈敏的腫瘤標誌物。CYFRA 21-1只代表細胞角蛋白19片段，比組織多肽抗原（TPA，細胞角蛋白8、18、19混合片段）具有更高的特異性。
參考值：< 3.3ng/ml。大量研究表明CYFRA21-1是一種對NSCLC最敏感的腫瘤標誌物，尤其對肺鱗癌更是如此。CYFRA 21-1對肺癌（不分組織學類型）的敏感性最高，約47%；肺鱗癌達70%以上，遠遠高於CEA （18%），對NSCLC的早期發現、療效監測和預後觀察均有重要價值。
5.鱗狀細胞癌抗原（SCCA）
一種分子量爲42 000的糖蛋白，最早是從宮頸鱗狀細胞癌組織中分離出來，屬於腫瘤相關抗原TA-4的亞段，存在於在於宮頸、頭、頸、食管、肺和皮膚等部位的腫瘤中，是一種較好的鱗癌腫瘤標誌物。
參考值：< 1.5μg/L ，SCCA是肺鱗癌較特異的標誌物，肺鱗癌患者中 SCCA陽性率爲 40%～55%，在其他類型的肺癌中陽性率極低。儘管SCCA的敏感性要低於肺癌的其他標誌物，但特異性比較高。
腫瘤標誌物對肺癌的鑑別診斷、病理分型、療效評價、預後判斷有比較重要的意義。但至今尚未發現一種特異性、敏感性均十分理想的肺癌腫瘤標誌物，聯合檢測有助於提高對肺癌的診斷價值。美國NACB推薦有關肺癌的腫瘤標誌物聯合檢測方案，見表2。
表2：根據肺癌病理學特點NACB推薦的腫瘤標誌物
不管怎樣，要早期發現肺癌，廣大羣衆要提高意識，特別是對①煙齡超過20年、平均每天吸菸超過20支和40歲以上的長期吸菸者；②有肺癌家族病史者；③在有毒、有害環境工作者。應每年到正規醫院接受綜合性的檢查，這是目前早期發現肺癌的有效方法。
