胃癌的早期診斷
—胃病的國內最前沿的報告
摘要：早期胃癌（侷限在粘膜和粘膜下層的）的五年生存率超過90%。目前僅日本實施無症狀人羣篩查，象我國這樣的人口大國實施同樣篩查不是經濟實用的辦法。因此我們的重點是那些有症狀的高危人羣。許多早期胃癌與良性潰瘍性疾病的症狀是無法區別的，因此提出了內鏡檢查癌前病變說和血清學檢測腫瘤標記物（胃蛋白酶原、抗幽門螺旋桿菌抗體、胃泌素）。目前公認幽門螺旋桿菌是Correa級聯（慢性活動性胃炎→慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→非典型增生→胃癌）的始動因子。幽門螺旋桿菌根除後可以使癌前病變消退，然而在高發和低發人羣中，它能否阻止胃癌的發生還不爲人所知。
關鍵詞：胃癌；診斷
中圖分類號：R735．2；R730．4 文獻標識碼： A
胃癌的早期診斷至關重要，直接關係到患者的預後。自1962年日本學者提出早期胃癌（EGC）這個概念以來，EGC的5年生存率已經超過90%，更有報道：10年生存率也超過了90%。胃癌目前在世界範圍內癌症相關死亡中列第二位[1]，在我國居於首位.僅2002年全球範圍內就有新增患者約900,000例，死亡人數超過700,000例[1]。就胃癌發生而言，與地理位置顯著相關。亞洲屬高發地區：韓國人口發病率居世界首位（男性發病率爲69.7/10萬），隨後是日本（男性發病率爲62/10萬）和中國（男性發病率爲41.4/10萬）；在歐洲、北美、非洲屬低發地區[1]。
1 無症狀人羣的篩查
在歷史上，胃癌曾是日本最嚴重的疾患。僅1960年就有51.6%的男性和38.4%女性腫瘤患者死於胃癌，急需一種胃癌早期診斷的方法，以降低死亡率。1960年日本於是便開始40歲以上人羣的篩查。先進行鋇餐造影初查，疑似患者行胃鏡檢測。這使得EGC的診斷率從60年代的8%提高到70年代的50%，同期根治手術後的5年生存率也由27%提高到64%[2]。
目前我國和西方國家早期胃癌約佔胃癌的10%-20%[3,
4]，韓國爲30%左右[5]，
日本則高達50-70%[6,
7]。一方面說明了非症狀人羣的篩查直接導致EGC的發現比例增加。另一方面，東西方病理學家的診斷標準不同也是原因之一。Schlemper
RJ[8]等人發現：日本診斷爲EGC的病例，在北美和歐洲部分患者被診斷爲腺瘤、異型增生、或非典型增生。日本病理學家強調潰瘍的特徵和腺體的結構，而西方病理學家認爲只有發現癌性變才診斷爲胃癌。一些西方認爲是非惡性腫瘤的患者，在日本被診斷爲胃癌。此外，最近一項多中心研究發現319例切片中有6.5%存在良惡性診斷不一致，23.8%存在早期進展期診斷不一致的現象[9]。世界範圍需要規範的病理學診斷標準。
2 症狀人羣的篩查
在低發病地區和象我國這樣的人口大國對無症狀人羣進行篩查不是經濟實用的辦法，對高危人羣的篩查更具合理性。
2.1消化不良和胃鏡檢查
消化不良是EGC的主要症狀。60%-90%的EGC患者存在消化不良，包括胃灼熱、上腹痛或上腹不適。這些症狀一般與良性病變很難區分。因此對這部分消化不良患者進行胃鏡檢測可提高EGC的檢出率。研究發現對40歲以上的高危人羣行定期胃鏡檢測EGC的檢出率由1%升高到26%，同時治癒性切除率也由20%上升到63%[4]。
2.2 抑酸治療對早期診斷的影響：
EGC的症狀很難同良性病變區分。這部分患者常常予以抑酸治療，包括質子泵抑制劑和H2受體阻滯劑。因此這部分患者有可能因消化不良症狀改善而延誤EGC診斷時間。有研究表明患者在服用質子泵抑制劑4周內可以“治癒”EGC的癌性潰瘍，胃鏡檢查不易發現病變，從而引起EGC的漏診。因此質子泵抑制劑“治癒”的胃潰瘍也不應該排除EGC，定期複查胃鏡和活檢以防止漏診的發生。
Bramble[10]等人的回顧性資料發現：實施胃鏡檢測的患者有55%行抑酸治療，發現EGC的全部患者均非抑酸治療期間。37%抑酸治療的胃癌患者在初次胃鏡檢測時被漏診。藥物治療的平均診斷耽擱時間是26周。
因此，對那些45歲以上的患者在做胃鏡檢查之前應限制抑酸劑的使用，從而降低EGC漏診的發生。對於那些反覆要求抑酸治療控制症狀的患者，我們也應該高度警惕EGC的發生。
2.3 幽門螺旋桿菌的感染：
胃癌常被認爲是（慢性活動性胃炎→慢性萎縮性胃炎→腸上皮化生→非典型增生→胃癌）逐步進展疾病。幽門螺旋桿菌的感染與胃癌發生密切相關，它是慢性萎縮性胃炎和腸上皮化生的主要病理因素。幽門螺旋桿菌感染患者胃癌的發生率大約是1-2%。1994年起WHO定義幽門螺旋桿菌爲I類致癌物[4]。
EUROGAST多中心研究發現幽門螺旋桿菌感染患者胃癌的發生率是非感染患者的6倍。最近Uemura[11]的研究發現：胃癌僅發生在幽門螺旋桿菌感染的人羣中。許多流行病調查發現幽門螺旋桿菌會增加Lauren腸化生癌變的危險性。Meta分析幽門螺旋桿菌感染一般與非賁門癌（胃體癌、幽門癌）密切相關[4]。
感染幽門螺旋桿菌的一部分人羣最終發展成胃癌，另一部分人羣卻不發病。進一步研究發現只有含有CagA基因的幽門螺旋桿菌才與胃癌密切相關，最近的Meta分析也證實了這一點[4]。
我們推薦患有萎縮性胃炎、胃切除術後、胃癌患者的一級親屬都應該清除幽門螺旋桿菌的感染。對高危人羣來說,清除胃內幽門螺旋桿菌是最經濟實用的辦法，可降低3.6倍的致癌危險。幽門螺旋桿菌清除後還可以治療腸上皮化生、及慢性萎縮性胃炎。這也許可以證明幽門螺旋桿菌篩查和治療是阻止胃癌發生的有效途徑[4]。
3 癌前病變
3.1 慢性胃炎和萎縮性胃炎
慢性胃炎與幽門螺旋桿菌密切相關。有證據顯示幽門螺旋桿菌感染的慢性胃炎會隨腺體不斷毀損最終會發展爲慢性萎縮性胃炎。幽門螺旋桿菌相關性慢性萎縮性胃炎是多竈性疾病。慢性萎縮性胃炎患胃竇癌的可能性高於正常對照的18倍，患胃體癌的可能性高於正常對照的4.5倍[12]。
3.2 腸上皮化生
腸上皮化生是指胃粘膜上皮細胞被腸型上皮細胞所代替，即胃粘膜中出現類似小腸或大腸粘膜的上皮細胞。他代表的是慢性萎縮性胃炎進展期。腸上皮化生可增加10倍患癌機會。特別是III型腸上皮化生有高度惡性傾向，長期隨訪發現42%的III型腸上皮化生患者在5年內發展爲EGC[13]。
3.3非侵襲性瘤樣變
非侵襲性瘤樣變（原稱非典型增生）一般分爲三級（輕、中、重度），Padova分二級（輕、重度）。研究表明慢性萎縮性胃炎93.5%（87/93）伴有非典型增生，重度慢性萎縮性胃炎與重度非典型增生密切相關。50-80%的非侵襲性瘤樣變患者最終發展爲胃癌。重度非典型增生提示胃癌即將發生，或已經發生（非典型增生與胃癌並存）。118例回顧性資料經過平均52個月的觀察發現，有20例檢測到EGC[14]。
3.4 胃息肉
增生性息肉多爲胃上皮樣息肉，大小在幾個毫米至幾個釐米之間，60%發生在胃竇。有1.5-3%的惡變潛能[4]。
腺瘤樣息肉有高度惡變潛能。隨着年齡的增長，其惡變潛能隨之增加（從30歲的0.1%到80歲的3.7%）。長期胃鏡隨訪顯示：11%的腺瘤樣息肉最終會發生癌變[4]。
3.5胃切除手術後
良性疾病胃切除手術15-20年後，惡變危險程度會顯著增加。胃潰瘍手術後胃癌發生率是正常人羣的4.5倍，十二指腸潰瘍手術後胃癌發生率是正常人羣的3.7倍。此外，Billroth II吻合患者的發生率是Billroth I吻合患者的3-4倍[4]。慶幸的是隨着抑酸、殺菌藥物的發展，良性病變需要胃切除手術的機會會越來越少。
3.6家族病史
胃癌患者的一級親屬胃癌發生率是正常人羣的3倍。流行病研究發現：10-15%的胃癌患者有家族史。家族史是獨立的危險因素，在抗幽門螺旋桿菌治療後同樣具有危險性[4]。
家族性腺瘤性息肉病（FAP）也具有癌變危險。建議每3-5年需要檢查胃鏡一次。此外，遺傳性非息肉性結直腸癌的患者有11%的可能併發腸型胃癌，遺憾的是這一部分患者並不能因定期胃鏡檢測受益[15]。
4 早期胃癌的胃鏡篩查
參考美國胃腸協會[16]，建議超過45歲或有非典型增生的患者應定期胃鏡檢查。伴有輕微症狀的45歲以下患者可以根據醫生經驗診治，無硬性規定。在幽門螺旋桿菌高發地區，應適當提前檢查年齡。Dzuba建議俄羅斯幽門螺旋桿菌高發人羣30歲以上需要行胃鏡檢測[4]。
5 胃部活檢操作和癌前病變的監控
標準胃活檢檢測EGC的操作規程是非常嚴格的，任何部位胃粘膜的異常都需要做一定數量的活檢[17]。 癌前病變的定期胃鏡檢查有助於胃癌的早期發現，5年生存率可從10%提高到50%[18]。目前對定期胃鏡檢查的間隔時間還沒有定論，檢查所需費用和患者可以接受的程度都應該有所考慮。
6 胃鏡技術的發展
近年來在檢測EGC敏感度方面，胃鏡技術有顯著的發展。⑴胃粘膜染色內鏡常使用不吸收染料（如靛蘭胭脂紅）,胃癌着色率在90％ 以上，對<4cm的肉眼難以識別的EGC尤有輔助診斷價值，這對內鏡下難以識別的胃炎型胃癌意義更大。通過直接噴灑染料，可區別胃小區單位，辨別癌組織浸潤範圍及正常組織的分界，指導粘膜組織活檢部位，是提高EGC檢出率的簡便有效的方法，可提高診斷符合率5-10％。⑵放大胃鏡（可以放大80倍）有助於在微血管水平評估胃部病變，還可以預測腫瘤的組織學特徵，但它不適合整體胃粘膜的檢查。⑶熒光內鏡是傳統白光胃鏡的補充，Kobayashi[19]報道熒光內鏡檢查EGC的敏感性、特異性分別是94%和86%。⑷紅外線視頻內鏡是另一項新技術，紅外線可以穿透組織深部，因此可以獲得EGC粘膜下特徵。⑸電子超聲內鏡是近些年來開展的將胃鏡技術與超聲技術相結合的一項胃癌檢查新手段，能夠清晰地顯示正常胃壁的5層、7層或9層的聲像，通過聲像圖形的改變，可具體辨別出腫瘤粘膜浸潤程度，對早期胃癌診斷正確率可達88-99％[20]。
7 胃癌的腫瘤標記物
胃鏡檢查價格較貴，同時也給患者帶來不少痛苦，急需開發價廉、舒適、適合胃癌篩查的方法。基因診斷將是EGC早期診斷突破口，現已發現癌基因ras、c-met、p16、cerb、p53、及端粒酶活性與EGC有一定關係。但這些指標對EGC缺乏特異性，目前有潛在臨牀應用價值血清學檢測癌前病變或胃癌的方法正在摸索研究中。
7.1 胃蛋白酶原
胃蛋白酶原是胃蛋白酶的前體，它以兩種形式存在（PGI和PGII）。在慢性萎縮性胃炎中，由於胃粘膜被腸上皮代替，PGI的水平也隨之降低。由於PGII的分泌水平沒有變化，因此PGI/PGII的比值可以預測胃癌的危險度。聯合PGI和PGI/PGII比值可有效的檢測伴有重度慢性萎縮性胃炎的胃癌患者，但本方法對於伴有輕度胃粘膜萎縮的胃癌患者不適用[21]。
7.2 幽門螺旋桿菌抗體
幽門螺旋桿菌抗體是感染標記物。一項前瞻性研究顯示：幽門螺旋桿菌抗體血清檢測可做爲45歲以上有消化道不適患者的篩查方法，敏感性和特異性分別是97%和87%。作者認爲此方法檢測陰性的患者可以免去胃鏡檢查。然而Birmingham的研究得出相反結論：40歲以上消化道不適的患者，此方法不是好的篩查指標。30%以上的胃癌患者幽門螺旋桿菌抗體檢測陰性。最近的一項大樣本（9293例）研究顯示：本方法聯合胃蛋白酶原檢測是早期胃癌篩查的有效方法，並且可以代替胃鏡定期複查[4]。
7.3 胃泌素-17（G-17）
胃泌素是由胃竇G細胞合成的，並且90%以上合成的是G-17。當患有萎縮性胃炎時，由於G細胞缺失導致血清胃泌素水平下降。因此G-17可以預測胃竇粘膜的生理狀態。G-17聯合胃蛋白酶原和幽門螺旋桿菌抗體檢測可以很好地區分各種類型的慢性胃炎，敏感性和特異性分別是89%和93%[22]。
結語
近年來，隨着人們健康意識的提高和我國綜合國力的提升，新型診斷儀器、方法和技術在臨牀上的應用，高危人羣的普查範圍不斷擴大，提高早期胃癌的檢出率和降低胃癌死亡率奠定了可靠基礎。相信不久的將來我國胃癌的早期診斷率將會有很大的提高