晚期胃癌化學治療的現狀和新進展

1、概 述
當前，胃癌仍是嚴重危害人類健康的最常見惡性腫瘤之一，歸納起來，我國胃癌具有以下特點，首先是三大發病因素：（1）HP感染；（2）吸菸；（3）高鹽攝入。其次，是“三高”：（1）發病率高，30-70/10萬，其中男：女約3：1，年齡高峯爲50-60歲；（2）轉移率高，＞50%；（3）死亡率高，＞30/10萬。還有“三低”，即：（1）早期診斷率低，＜10%；（2）根治切除率低，＜50%；（3）5年生存率低，≤50%。
手術是胃癌的首選治療手段，近年來，雖然早期胃癌發現率有所提高，積極改進和規範手術方法以及應用綜合治療，但大多數報道胃癌的5年生存率仍徘徊於20%-30%。除了早期胃癌外，大部分的胃癌易在手術後復發，尤其是淋巴轉移者，局部複發率高達80%以上；即使是早期患者在行根治性切除術後仍有50%會復發、轉移。因此，胃癌依然是臨牀腫瘤學界面臨的巨大挑戰。對於晚期胃癌患者，採取合適的治療手段，積極改善生存狀況十分必要，也是急需解決的臨牀難題。
2、化療的必要性
晚期胃癌雖然是不可治癒的，但也是消化道腫瘤中對化療比較敏感的一種，與最佳支持治療相比，規範化療確實可以緩解患者臨牀症狀，延長生存期，從而起到姑息性治療的作用，因此化療已成爲晚期胃癌的綜合治療中必不可少的重要組成部分。雖然目前胃癌的化療尚缺乏一致公認的“金標準”方案，但近年來確實已有長足的進步，新的藥物不斷涌現並且組合出新方案（主要是三藥聯合），其客觀緩解率多已超過40%。
3、單藥化療
單藥治療胃癌有效率≥15%的傳統藥物包括5-FU、DDP、MTX、MMC、ADM、EPI、VP-16以及BCNU等。近年研究顯示不少新葯及其衍生物對胃癌具有很好的抗癌活性，包括紫杉醇（PTX）和多西紫杉醇（DTX）、伊立替康（CPT-11）、奧沙利鉑（L-OHP）、卡培他濱（Xeloda）和S-1等。一般而言，單藥RR在17%-30%左右，可使生存期有所延長。
4、聯合化療
日前，臨牀上對於進展期胃癌通常採用數種藥物聯合化療，其療效明顯優於單藥化療。聯合化療多以5-FU和/或DDP爲基礎，兩藥在抗癌作用上，構成互補性抑制，而5-FU加上亞葉酸鈣（CF或LV）可以增效已經獲得公認。
第一代化療方案的代表爲FAM方案（5-FU、ADM、MMC）。FAM方案在20世紀80年代問世，曾經廣泛應用，一度被美國東部腫瘤協作組推薦爲晚期胃癌的標準治療方案。但經過多年的應用和研究，FAM方案的有效率僅29%-42%，中位生存期（MST）5.5-9個月，而且其中的MMC存在延遲性和累積性骨髓抑制，顯著而長久；後來，各種改良的FAM方案治療的患者生存期與原始FAM方案也基本一致，故該類方案已被完全淘汰。
20世紀80年代末以來，第二代化療方案陸續出現，主要基於5-FU、MTX、PDD和ADM類，包括EAP、ELF、ECF、DF等，使得胃癌的化療效果有所提高，有效率一般在30%-60%，緩解期有所延長。但是隨着臨牀實踐的不斷深入，Ⅱ期研究的結果很難重複，始終無法確立標準治療的地位，在晚期胃癌治療中需要新的策略以取得更佳的療效結果。因此，第二代方案並不理想，存在的主要問題是：（1）完全緩解率低；（2）緩解期較短；（3）延長生存期有限；（4）有的方案毒性很大，難以耐受。因此，迫切需要尋求無交叉耐藥性的新葯組成療效高而且完全性好的新的化療方案。近年來，積極開展第三代聯合化療，主要是引入具有突出療效的新葯，包括含有紫杉類藥物（紫杉醇和多西紫杉醇）、CPT-11以及奧沙利鉑（L-OHP）的方案，初步看來療效明顯提高，可使晚期胃癌患者的症狀明顯緩解，生存期延長，而毒副反應可以耐受。
5、較新的化療藥物和聯合化療方案
5.1 5-FU的生化調節、持續靜脈滴注以及5-FU類似物
5.1.1 5-FU
多年來，5-FU作爲治療胃腸道腺癌重要藥物一直是聯合化療方案的核心，通過生化調節等方法可明顯提高療效，毒性卻很少增加。對5-FU具有生化調節作用的藥物有左旋咪唑（Lev）、順鉑（DDP）、甲氨喋呤（MTX）、干擾素（IFN）、羥基脲和甲酰四氫葉酸鈣（CF）等。
5.1.2 晚期胃癌的治療正是借鑑了結直腸癌化療的成功經驗
近年來，在5-FU/CF方案基礎上聯合奧沙利鉑（L-OHP），開普拓（CPT-11）、紫杉類（PTX、DTX）治療晚期胃癌的臨牀研究取得了滿意的結果。不但療效明顯提高，而且毒性反應進一步降低，可以這樣認爲，胃癌的化療已經進入了一個高腫瘤緩解率與低治療毒性的新時代。
5.1.3 希羅達（Xeloda）
它是5-FU的前藥，已被世界各國批准用於結直腸癌。由於希羅達抗瘤譜廣，目前已廣泛用於胃腸道癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、膀胱癌和前列腺癌等，療效優於5-FU快速滴注或口服UFT，對5-FU耐藥者應用希羅達仍然有效。其主要不良反應是手足綜合徵，絕大多數患者可以耐受。認爲希羅達單藥治療晚期胃癌有效，耐受好，可作爲轉移性胃癌的一線化療。目前，Xeloda治療晚期胃癌報告較多的是與其他藥物聯合應用。
5.1.4 S-1
它是第3代5-FU的衍生物，也是5-FU的前藥，由替加氟加上抑制雙氫嘧啶水解酶的CDHP，再加乳酸清鉀（作爲抑制5-FU的磷酸化）組成。單藥應用RR 26%-54%，MST 8個月，1年生存率36.6%，不良反應輕微。
5.2 紫杉類
5.2.1 多烯紫杉醇（DTX）
大量臨牀資料證明，多烯紫杉醇是目前第一個可改善轉移性胃癌患者存活的化療藥物，考慮到胃癌的生物學特點和中國的具體情況，DCF方案的實際應用還需更多的臨牀資料。具本如下：
DTX 60mg/m2 ivgtt d1；DDP 30mg/m2 ivgtt 30分鐘，然後5-FU 1.5/m2 civ 24h，d1，d8；以上每21天爲1個週期。
5.2.2 紫杉醇（PTX）
是另一個治療晚期胃癌有效的紫杉類藥物，單藥RR 20%左右，與DDP或5-FU聯合RR 50%。具體如下：
方案1：Taxol 90 mg/m2 d1，d8；DDP 60mg/m2 (可分爲3-5天)；5-FU 500 mg /m2 d1-d5；以上每3周重複。
方案2：Taxol 60 mg/m2 d1，d8，d15；DDP 60mg/m2 (可分爲3-5天)；5-FU 500 mg /m2 d1-d5；以上每3周重複。
5.2.3 CPT-11
經過一系列臨牀研究，CPT-11聯合5-FU/CF有較好的療效，不良反應可適當處理，可用於晚期或轉移性胃癌患者的一線或二線化療。含CPT-11方案用於紫杉類、鉑類、5-FU等耐藥的晚期胃癌也有較好療效。
5.2.4 L-OHP（奧沙利鉑）
奧沙利鉑作爲第三代鉑類藥物，與DDP、 CBP具有不完全交叉耐藥性，且L-OHP與5-FU具有協同作用，即使對5-FU耐藥的患者也有效。L-OHP與CF/5-FU並用的FOLFOX方案最初被用來治療晚期大腸癌，後來發現這一方案也顯示對胃癌頗具療效，且與傳統化療或紫杉類藥物不具交叉抗藥性。在美國2002年ASCO年會上報告L-OHP聯合LV5-FU2（FOLFOX 4方案）作爲晚期胃癌的一線化療，RR 42%-53%，MST 8個月左右，國內報告2002年以來FOLFOX 4方案治療晚期胃癌，RR 36.7-58.3%，TTP 3-6個月，MST 10-11.5個月。可以認爲，含L-OHP的FOLFOX方案與含DDP的DLF方案相比較爲優越，能夠提高療效減少毒性；並且在將來的研究中可以考慮FOLFOX方案與靶向治療藥物聯合進一步提高晚期胃癌的療效。
6、胃癌的靶向治療
在美國2005年胃腸道癌研討會上，有學者報告應用CPT-11 65mg/m2及DDP 30mg/m2第1天和第8天；貝伐單抗15mg/kg第1天靜脈點滴的初步研究結果。入組20例，16例可評價，12例獲PR，3例SD（穩定）超過6周。患者對治療耐受良好。目前在這方面的研究，國內外正在進一步開展。
7、小結與展望
綜上所述，在過去的10多年間，胃癌的化療已經引起臨牀腫瘤學界的重視，特別是近3年，晚期胃癌的化療已經取得了長足的進步：
（1）5-FU和/或DDP仍然是胃癌化療的基礎，而THP、E-ADM也是非常好的基本藥物。DF和ECF方案的毒性較低，價格便宜，適當的改良還可以提高療效。
（2）以紫杉類藥物、L-OHP、CPT-11或Xeloda爲主的新一代聯合化療可以提高晚期胃癌的客觀緩解率，減輕臨牀症狀，改善生存質量，生存期也有所延長，爲已成爲主流方案。這些新一代方案中，DCF方案RR＞40%，已經爲FDA新批准和列入NCCN新指南中，並正在積極探索用於術前新輔助化療和術後輔助化療；而EOX方案療效和安全性較好，必將成爲優選方案。
（3）雖然目前晚期胃癌的化療仍然缺乏一致公認的“金標準”方案，但是近3年來有關研究的確取得了顯著的進步，甚至可以說超過了過去30年的發展總和；特別是2005年2006年兩屆ASCO年會上公佈的若干項晚期胃癌化療的多中心Ⅲ期臨牀研究結果，設計嚴謹，結論可信，令人鼓舞，因此，可以認爲將很快就能找到廣泛認可的一線標準方案。
近年來隨着生物科學的飛速發展，與多種高新生物技術不斷問世，尤爲令人矚目的基因組學、蛋白質組學、藥物遺傳學、生物信息學、組合化學、生物芯片技術以及自動化篩選技術的發展，與廣泛應用，使得人們對於惡性腫瘤的發生、發展及機制有了不斷深入的瞭解掌握，越來越深刻地認識到腫瘤是基因疾病，防治水平也因此明顯提高。隨着人類基因組計劃的完成和基因生物研究的迅速發展，人類對胃癌發病機制及其相關生物特性將更多瞭解與把握，生物芯片等檢測工具的推廣應用，對胃癌耐藥性研究的不斷深入，爲未來定製特異的胃癌個體化方案奠定了堅實的基礎。目前，已經確定今後主攻研究方向是探索高效、低毒的個體化的化療方案。可以預期，在不久的將來，胃癌的化學治療會取得更多、更大的進步。展望今後胃癌的治療，特異性和針對性很強的生物靶向治療方法大有希望。因此，新的重要趨勢之一將是化療與分子靶向治療有機地結合起來，由此可能會大大提高療效，降低或不增加毒副反應。