摘要
前言：腦轉移癌中，以肺癌轉移最多見。預治療手段有限而且文獻報道療效令人失望。本文報道了一個Ⅱ期臨牀試驗，研究替莫唑胺作爲一線化學藥物聯合WBRT預治療非小細胞肺癌腦轉移的療效和安全性。
方法：在沒有觀察到3/4級血液毒性情況下第一週期口服替莫唑胺150mg/mq/day連續5天，增加劑量至200mg/mq/day連續5天，每28天一個週期。總數30個病例符合臨牀條件。
結果：3例（10％）腦轉移患者實現臨牀目標，其中2例完全緩解。病情穩定和病情進展分別爲3例（10％）和24例（80％）。對替莫唑胺和早期的一線化療藥物的療效和靈敏度的相關性進行了報道。對緩解病例和所有病例都測定了進展時間和生存時間。我們認爲服用替莫唑胺後生存時間>12個月爲長期存活者。基於這個定義，3例患者長期存活，其中2例有效，1例病情穩定，沒有3或4級毒性發生。與治療相關的不良反應輕微或中等（G1-2）。沒有患者因爲治療相關毒性而終止服用替莫唑胺。
討論：臨牀試驗結果說明替莫唑胺作爲一線化學治療藥物在治療非小細胞肺癌腦轉移前期經過WBRT治療的患者是有效和安全的。
1. 前言
在腦內腫瘤中，腦轉移瘤是比較常見的腫瘤類型，而肺癌腦轉移最爲常見。屍體解剖發現非小細胞肺癌發生腦轉移率在40％左右。全腦放療（WBRT）可以改善神經症狀並可以延長中位生存時間3到6個月，有效率在50％。最近研究報道Epipodophillotoxins單獨給藥或聯合順鉑給藥在治療非小細胞肺癌腦轉移上療效較好。而匹服平－絲裂黴素－順鉑或吉西他賓－順鉑聯合給藥可起到相同的療效。替莫唑胺是一種新型的口服烷基化藥物，生物利用度可達100％。它是新型的第二代氮烯咪胺前驅藥物，可穿透血腦屏障，在治療非小細胞肺癌腦轉移的預治療上顯示出很好的療效。與抗驚厥藥，止嘔吐藥或地塞米松聯合服用後藥物濃度在中樞神經系統濃度超過血液中濃度30-40％。替莫唑胺還有很好的耐受性，很少出現延遲給藥或劑量減低現象。
本次Ⅱ期臨牀研究目的是以替莫唑胺作爲一線化學藥物減輕病情治療手段聯合WBRT預處理治療非小細胞肺癌腦轉移，以考察替莫唑胺的療效和安全性。
1. 臨牀資料和方法
2.1 病例
確診爲非小細胞肺癌腦轉移患者，經過WBRT和化療病情有進展。患者經過CT或MRI掃描檢測，年齡在18到80歲之間，ECOG狀態≤2，生命期望>3個月。嗜中性粒細胞數≥1500mm3，血小板數≥100000 mm3，血色素≥10.0g/100mL。腎功能良好（血清肌氨酸酐≤1.5mg/dL，正常肌氨酸酐清除），正常的肝功能（膽紅素≤1.5mg/dL，AST和ALT≤2.5倍正常沒有肝轉移和≤4倍正常肝轉移）和心臟功能。患者沒有其他病變除去皮膚癌或宮頸癌。
2.2 研究進度和評價
評價包括用藥史，物理檢查（包括重要標記，高度，重量和KPS），神經功能狀態（表1），心電圖（ECG），胸透和腫瘤尺寸，依靠成像技術（如CT和/或MRI掃描）記錄，在開始治療前14日內進行。實驗室數據包括全部血液學數據。每月評價包括歷史記錄，神經系統檢查，執行狀態和毒性。
所有預處理成像步驟除去骨掃描每兩個週期重複一次。腫瘤測量由放射專家與腫瘤專家完成確定。初始研究終點按WHO標準確定。療效評價分四級：無明顯腫瘤，改善，無變化，惡化。二期終點爲安全性，毒性和生存期。
2.3 治療計劃、毒性和劑量調整
第一週期替莫唑胺服用量爲150mg/q/day，連續5天，此後劑量增加爲200mg/mq/day，連續5天，每28天重複，且沒有3/4級血液毒性出現。聯合止嘔吐藥服用。視神經系統狀況服用最低劑量的類固醇。當出現驚厥時服用抗驚厥藥物。不良反應監測由National Cancer Institute Bethesda Common Toxicity Criteria, NCI-CTC完成。血細胞數，肝腎功能評價在服用替莫唑胺第一劑量後21天進行。隨後週期替莫唑胺的最低服用劑量爲150或100mg/mq/day。除脫髮、噁心、嘔吐等症狀，如出現非血液學毒性2級或更高時，減少服用替莫唑胺劑量。患者出現3和4級非血液學毒性時停止臨牀試驗研究。全部血液學症狀消失後再再次治療。當出現病情惡化，不可接受的毒性或病人拒絕時停止臨牀試驗。
2.4 統計學方法
初始有效終點定義爲全部緩解或部分緩解。按照Fleming方法，須大於30例病例。生存時間定義爲從開始治療到死亡的時間。計算所有分析報告，統計學數據包括人數，臨牀響應率和不良事件。（表2）
3.結果
3.1 病例
可評估的病例見表3。
共有30例病例入選，治療時間從2000年10月到2003年7月。所有病例都經過預治療，包括WBRT和至少一線化學腦轉移瘤治療藥物治療（18/30例和5/30例分別接受二線和三線化學腦轉移瘤治療藥物治療）。從接受WBRT治療後到開始服用替莫唑胺平均間隔時間爲12周（範圍4-48周）。從接受其他花葯治療後到開始服用替莫唑胺平均間隔時間爲10周（範圍4-16周）。在總共180個週期中平均服用替莫唑胺週期爲6個（範圍2-36）。平均服用劑量爲5550mg/mq（範圍1750-34，750mg/mq）。所有患者都參與有效性和安全性評價。
3.2 抗癌效果
3例（10％；95％CI7.6-13.4）完全緩解。病情穩定和病情進展分別爲3例（10％）和24例（80％）（表3）。如果按照MacDonald等人報道的標準，則所有病例都達到臨牀效果。此外1例患有腦膜炎癌擴散的病例在服用替莫唑胺2個週期後，腦脊髓液消失且病情穩定時間爲6個月。替莫唑胺治療前神經功能狀態1級（ECOG PS0）5例，2級（ECOG PS1）6例中1例在治療後療效明顯且病情穩定。所有病例中RPA級數爲2。神經功能狀態1級（2例），2級（18例），3級（4例）在服用替莫唑胺後病情進展。事實上，目標放療響應或病情穩定有6例經過化學藥物治療非小細胞肺癌（部分緩解3例，病情穩定3例經過一線化學藥物治療）。在初期病情難以控制的病人中，定義爲一線化療失敗包括完全或部分緩解或病情穩定，服用替莫唑胺沒有達到病竈緩解或病情穩定作用。在達到臨
牀效果的病例中，完全緩解和部分緩解的中期進展時間分別爲19（95％ CI12.1-25.9）和11（95％ CI8.4-13.6）個月。5例病人接受服用替莫唑胺後同時聯合服用多西紫杉醇（TXT）或吉西他賓，腦外病竈部分緩解。據報道當患者腦瘤發生進展時腦外病竈也同時發生進展。對於兩例完全緩解患者，一例24個月後死亡，另一例放療後仍存活了42個月（圖1）。對於長期存活病例，我們認爲開始服用替莫唑胺後患者存活時間>12個月。基於上述定義，3例長期存活，2例完全緩解，1例病情穩定。在長期存活病例中，兩例死於腦萎縮和白質腦病。
3.3 安全性結果
入選的30例患者的安全性進行了記錄。治療過程中需服用皮質類固醇的患者百分比從100降到了67％。沒有3或4級毒性發生。不良反應事件輕微或中等（G1－2）。骨髓抑制最小且無積累，其他不良事件包括疲勞，便祕，頭痛（無需治療），輕微噁心，可以通過服用止嘔吐藥來控制。只有8例需要減少劑量（26.7）：頭痛2例（6.7％），疲勞6例（20％）。儘管大部分病例因爲病情進展停止服用替莫唑胺，但並沒有因爲毒性而停止治療的。
4. 討論
非小細胞肺癌腦轉移瘤缺乏有效的診斷和治療手段。還待發掘理想的治療腦轉移瘤手段。儘管WBRT是目前主要治療非小細胞肺癌腦轉移瘤的手段，但外科手術，是WBRT治療後可選擇的有效治療手段，尤其對於年輕的患者來說。此外統計學表明對單一腦病竈（RPA1級患者）除WBRT治療外加外科手術可以有效延長平均生存時間。對於有多重症狀的腦轉移瘤患者，WBRT還是主要的治療方式。化學藥物治療非小細胞肺癌腦轉移瘤的作用目前還存在爭議。然而在非小細胞肺癌腦轉移瘤患者當中，不同化學藥物的治療結果，如順鉑－吉西他賓或順鉑－匹服平－絲裂黴素與在其他病竈的治療結果相似。因此在WRBT後，在治療復發或穩定的非小細胞肺癌腦轉移瘤中，一線化學藥物治療效果有限。在兩個Ⅱ期臨牀試驗研究中，替莫唑胺在治療預處理後的非小細胞肺癌腦轉移瘤上表現出很好的安全性和耐受性。
Friedman等人報道，52例病例中，當WBRT治療後服用替莫唑胺，3例有效（兩例肺癌患者，一例患有惡性黑色素瘤）。據最新的Siena等人報道，當非小細胞肺癌初始階段服用替莫唑胺全部有效率爲24％（部分緩解加病情穩定）。Antonodau等人報道，在一個隨機的Ⅱ期臨牀研究和確定的Ⅲ期臨牀研究中，肺癌患者採用服用替莫唑胺與WBRT聯合治療或WBRT單獨治療後服用替莫唑胺都取得了很好的療效。而據Verger等人報道，85例患有肺癌的患者中WBRT與替莫唑胺聯合治療，有效率僅有16％。本次Ⅱ期臨牀研究目的是以替莫唑胺聯合WBRT預處理治療非小細胞肺癌腦轉移，以考察替莫唑胺的療效和安全性：30例入選病例中，6例患者有療效或病情穩定，不良反應事件輕微。替莫唑胺與其他一線化學藥物療效的比較如下：沒有病例顯示出比替莫唑胺更好的臨牀療效或病情穩定結果。本次臨牀試驗中，3/30例達到長時間存活，兩例死於與WBRT相關的嚴重神經性併發症。
本次臨牀試驗結果證明替莫唑胺在治療經WBRT預處理的非小細胞肺癌腦轉移瘤有效且安全。在這些挑選的病例中，據文獻報道治療結果和安全性都是令人失望的。總之，此次試驗結果明確表明替莫唑胺可作爲經WBRT預處理的非小細胞肺癌腦轉移瘤治療的一線化學用藥。
參考文獻 略。