晚期非小細胞肺癌化療的冷思考

1 晚期非小細胞肺癌的一般情況
     非小細胞肺癌（NSCLC）的治療是一個世界性的難題，大約80%確診的非小細胞肺癌病人表現爲進展期病變，晚期非小細胞肺癌幾乎沒有治癒機會。晚期非小細胞肺癌的治療模式仍然是綜合治療（multidisciplinary treatment）［１］，即依據肺癌病人的機體狀況、病理類型，侵犯範圍、發展趨向，有計劃地、合理地應用現有的治療手段，以期較大幅度地提高治癒率，而且改善病人的生存質量。
     絕大多數的晚期非小細胞肺癌病人需要化療爲主的綜合治療。近20年的新葯研發、應用，觀察到對生存有益，目前所取得的仍只是姑息療效。
   2 晚期非小細胞肺癌化療的共識和現狀
     NSCLC的化療迄今爲止仍以鉑類爲基礎的方案爲主。20世紀80年代後期，通過臨牀試驗，證實了5個新的有效藥物：長春瑞賓、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱和依立替康，與鉑類聯合組成第三代化療方案，廣泛用於臨牀，適合於行爲狀態（PS）2分以下的患者。針對這些新葯進行了多項隨機對照試驗，研究結果證實第三代方案與最佳支持治療相比［２-３］，可提高中位生存期和1年生存率，60%～70%的病人症狀可以得到改善。第三代化療方案之間在療效、毒副反應上沒有太大的差別，並且二藥方案優於單藥或三藥方案。鉑類與非鉑方案差別不大，非鉑方案毒性似乎要小一些。二線化療有效藥物爲多西紫杉醇和培美曲噻。化療與靶向藥物的聯合應用有待觀察，單獨靶向藥物適合有某些特徵的患者。化療週期需要結合療效、PS評分和毒性反應等綜合考慮，一般爲4～6個週期。目前，meta分析表明［４］通過聯合化療可使晚期非小細胞肺癌患者生存期延長，與最佳支持治療對照，化療可提高中位生存期6周～8周，提高1年生存率10%。但這個結果目前難以與晚期大腸癌和乳腺癌化療的療效相提並論。
   3 晚期非小細胞肺癌化療的困惑
     3.1 與二代含鉑方案的比較：一些隨機試驗證實第三代方案與舊的方案對比，沒有一種隨機觀察新葯比舊方案生存率低。但到底高出多少，生存期提高如何，一般卻很少提及。2000年Bonomi等［５］報道共599例患者入組的一項紫杉醇+順鉑對照EP方案的III期臨牀試驗，結果中位生存期爲9.9月vs 7.6月，1年生存率38.9%vs31.8%。Rosell［６］報道共751例患者入組的一項吉西他濱+順鉑對照EP方案的III期臨牀試驗，結果中位生存期爲8.7月vs 7.2月。可以看出，與二代含鉑方案的比較，中位生存期、1年生存率並未有實質性的提高。
     3.2 化療加最佳支持治療（BSC）與最佳支持治療的對照：Spiro等［７］報道了725例NSCLC的隨機對照研究結果，化療患者中位生存期8.0個月，未化療患者爲5.7個月，相差9周，但化療組患者有5%治療相關死亡。相信這一療效很難讓病人看到希望。當醫生向患者交待化療所能取得的療效時，患者得知這一化療結果，只能認爲“治與不治”意義不大，雖然醫生認爲有統計學差異。因此，治療前充分尊重患者的願望和想法非常重要。
   3.3 第三代化療療效報道不一：多個協作組應用第三代化療方案治療晚期非小細胞肺癌療效報道存在一定的差別。SWOG 9509［８］報告了206例患者應用紫杉醇+卡鉑有效率（RR）爲 25%，中位生存期（MST）8.6月，1年生存率38%，2年生存率15%，而202例患者應用長春瑞賓+順鉑RR爲28% ，MST8.1月，1年生存率36%，2年生存率16%。ECOG1594［９］報告303例患者應用紫杉醇+順鉑RR爲21%，MST7.8月，1年生存率31%，2年生存率10%，301例患者應用吉西他濱+順鉑RR爲22%，MST8.1月，1年生存率36%，1年生存率13%，304例患者應用多西紫杉醇+順鉑RR17%，MST 7.4月，1年生存率31%，2年生存率11%，299例患者應用紫杉醇+卡鉑RR17%，MST8.2月，1年生存率35%，2年生存率11%。TAX326［１０］報告408例患者應用多西紫杉醇+順鉑RR32%，MST11.3月。1年生存率46%，2年生存率21%，406例患者應用多西紫杉醇+卡鉑RR24%，MST 9.1月，1年生存率38%，2年生存率18%，404例患者應用長春瑞賓+順鉑RR25%，MST 10.1月，1年生存率41%，2年生存率14%。而Kubota等［１１］報告145例患者應用紫杉醇+卡鉑RR21%，MST7.8月，1年生存率51%，146例患者應用吉西他濱+順鉑RR21%，MST7.4月，1年生存率60%。145例患者應用長春瑞賓+順鉑RR17%，MST7.8月，1年生存率48%，145例患者應用依瑞替肯+順鉑RR15%，MST8.1月，1年生存率59%。這些多中心臨牀觀察結果的差別如何解釋？一方面，某些方案中的藥物劑量強度、週期間隔確有一些不同；另一方面，說明晚期非小細胞肺癌的腫瘤異質性較大。因此，在實施化療之前能否綜合評價，並通過一些檢測手段來預測化療適應證、療效，合理選擇病人以期做到個體化治療值得思考。
     3.4 二線化療的療效：Shepherd等［12］應用多西紫杉醇對一線含鉑方案治療失敗的患者化療與BSC進行比較，結果提示1年生存率爲29% vs 12%，MST爲7月vs 4.6月，多西紫杉醇組均優於BSC組。多西紫杉醇單藥治療鉑類化療失敗的晚期非小細胞肺癌於1999年被美國FDA批准，目前被認爲是NSCLC二線化療的金標準。Hanna報告［１３］571例一線化療失敗的NSCLC患者隨機分爲二組，283例行培美曲噻（Pemetrexed）500mg/m2，288例行多西紫杉醇75mg/m2，治療至病情進展或出現不能耐受的毒性反應及要求退組。培美曲噻與多西紫杉醇的有效率爲9.1%vs8.8%，中位生存期爲8.3月vs7.9月，未見統計學差異，中位疾病無進展生存期及1年生存率均爲2.9個月和29.7%。在毒性反應方面，卻以多西紫杉醇組爲高。2004年美國FDA批准培美曲噻用於NSCLC的二線化療。二線治療應用於一線含鉑方案治療失敗的患者，有效率目前基本上小於10%，並且有效病例多爲一線治療就有效的病例。中位生存期在8個月左右，而一線治療的中位生存期也在8個月左右，二線治療提高生存期的意義存在疑問，目前還沒有二線化療與BSC的大宗病例的對照研究。
     3.5 化療聯合靶向治療的侷限性：吉非替尼（Gefitinib）靶向治療的問世鼓舞了臨牀工作者的信心。但ISEL試驗的結論使人們困惑，該藥對生存期提高的意義基本否定，亞組觀察只對東方某些人羣有益，今年美國FDA嚴格限制了該藥的適應證。埃羅替尼（Erlotinib）的單藥治療結論似乎要好於吉非替尼，但聯合化療仍不理想，TRIBUTE試驗提示Erlotinib聯合紫杉醇+卡鉑方案與單用紫杉醇＋卡鉑方案對比不能改善未經治療的進展期非小細胞肺癌患者的總生存期［１４］。Gefitinib或Erlotinib聯合化療的隨機對照研究結果均爲陰性，未見聯合應用可以增效的結果，但表型有否EGFR突變、性別、吸菸以及給藥順序可能會影響療效，有待今後深入研究。Rosell等［１５］評價了長春瑞賓+順鉑聯合西妥昔單抗（Cetuximab）一線治療EGFR表達的NSCLC的療效，86例患者入組，IV期佔92%。有效率31.7%高於對照組20%，但無統計學意義，疾病進展時間爲4.7月vs 4.2月，中位生存期8.3 月vs7.0月，均未見統計學差異。毒性反應方面，加用昔妥西組虛弱和乏力多見，感染及痤瘡樣皮疹的發生率更高，而胃腸道毒性或白細胞減少無顯著區別。該結論不支持再開展化療聯合西妥昔的Ⅲ期研究。只是2005年ASCO年會報道了靶向治療與化療聯合應用的陽性結果［１６］。入組患者爲非鱗癌、有胸腔積液的IIIB期和IV期NSCLC，紫杉醇＋卡鉑聯用貝伐單抗Bevacizumab(商品名Avastin)與單用卡鉑＋紫杉醇聯合進行比較。結果有效率以聯用Bevacizumab組爲好，爲27%vs10%、無進展生存期及MST均以聯用Bevacizumab組爲好，分別爲6.4月vs 4.5月，12.5月vs10.2月，有統計學意義。中性粒細胞減少及血栓形成以Bevacizumab組高，但Bevacizumab組患者出血發生率、治療相關死亡率較高，共有5例患者死亡，死亡原因與出血有關。這一結果只對非鱗癌患者有意義，鱗癌患者被排除在適應證之外。
     3.6 症狀緩解：晚期非小細胞肺癌化療對症狀緩解的報道較少，約60%～70%患者的症狀得到改善。晚期非小細胞肺癌常見症狀有腫瘤直接所致咳嗽、咯血、呼吸困難、胸痛、肺部感染。還包括轉移病竈所導致的骨痛、呼吸困難、腹痛等。一般來說，腫瘤的控制與症狀是平行的。化療的療效不滿意，能否獲得症狀緩解的好處有待於觀察。對於腫瘤所致的肺不張、胸腔積液的相關症狀的緩解也有機體自身代償的因素，不能認爲是化療的效果。
     3.7 藥效經濟學：目前治療非小細胞肺癌的第三代化療藥物費用都很高，每個週期動輒上萬元，但療效卻不令人滿意，藥效經濟學方面不得不加以考慮。含鉑方案與非鉑方案的療效比較結論不一，總體看第三代含鉑與非鉑方案的比較，療效相近但是毒性反應較低。2005年ASCO會議報告了445例初治NSCLC隨機比較非鉑方案泰素＋吉西他濱與含鉑方案吉西他濱＋卡鉑的結果［１７］，RR 31.5% vs 28.5%，1年生存率爲43% vs 41%，中位生存期爲10個月vs 10.5月。毒性反應較低的非鉑方案即豪華組合的方案需更加慎重，注重藥效經濟學原則。
     4 展望
     4.1 循證醫學指導下的規範化治療
     循證醫學強調證據、經驗、患者三方面的結合。參考、應用目前最好的循證醫學證據合理進行晚期非小細胞肺癌的一線、二線或三線化療，目的明確，以延長生存期、緩解症狀及提高生活質量爲目的。特別是對晚期NSCLC患者不建議隨意延長化療週期，要結合病史、療效、器官功能、PS評分和毒性反應來綜合考慮。2003年Sorenson報道了一項多中心、隨機、前瞻性研究［１８］，比較了卡鉑+長春瑞賓3週期和6週期對患者總體生存期和生活質量的影響，接受6個週期化療的患者在2～3度骨髓抑制明顯高於對照組，但兩組患者1年生存率相同，均爲25%，中位生存期3週期化療和6週期化療分別爲28個月、32個月，可以爲鑑。
   4.2 個體化治療
     個體化治療傾向於以循證醫學爲參考的個體化治療。隨着知識積累，臨牀醫生將獲得每個病人腫瘤的分子生物學特徵，通過這些信息，在接受治療之前，臨牀工作者將能夠作出篩選，爲患者提供個體化的、更加合理的、低毒性的治療。而對於PS評分大於2分以及老年病人也不能千篇一律不進行化療，在保護機體功能及延長生存期、提高生活質量爲目的的前提下選擇部分病人開展化療也是可行的。意大利的一項多中心隨機臨牀研究［１９］表明：對於大於70歲的患者使用單藥長春瑞賓與最佳支持治療相比，前者較後者提高1年生存率約3倍，MST有明顯提高（28周vs 21周），並且明顯改善生活質量，爲個體化治療提供了一個依據。但是如何篩選這部分患者，從哪個水平篩選也是今後研究的熱點。
     4.3 期待新葯、新靶點新的非交叉耐藥細胞毒藥物的出現將有可能獲得里程碑式的有意義的進展。目前正在進行抗血管生成、抗腫瘤增殖路徑、增加凋亡3個方面的治療研究，如法尼基轉移酶抑制劑Jansen C111577、SCH66336，凋亡增強劑Ad-p53，蛋白激酶C抑制劑UCN-01等。期待有更多的靶點出現，並及早開展臨牀試驗。
     4.4 發揮中醫藥及中西醫結合治療的優勢
     中醫強調整體觀念、辨證論治、注重生活質量。對於目前無法治癒的晚期非小細胞肺癌患者，這種注重生活質量、個體化診治的理念尤爲重要。中醫藥、中西醫結合治療在提高患者生活質量、帶瘤生存、緩解晚期症狀方面有着獨到之處［２０］，並且化療期間給予中藥，可以減毒增效，保護機體免疫功能，使患者化療順利進行。中醫藥治療還存在諸如療效評價標準不規範統一、可重複性差、試驗設計不合理等不足之處，也有待今後逐步改進和探索。
     2000年第36屆美國臨牀腫瘤學會（ASCO）上，Bailes博士曾經指出，幾十年的研究結果表明，腫瘤治療已經從相對非特異的細胞毒治療向指向性更強的治療轉化，通常不是根除疾病，而是長期控制其發展，這個觀點對晚期非小細胞肺癌的化療也同樣適合，要取得突破性進展仍然任重道遠。