非小細胞肺癌的臨牀概述
肺癌是目前我國發病率和死亡率最高的腫瘤之一。根據肺癌的生物學
特點及對治療反應的不同,肺癌分爲非小細胞肺癌(NSCLC)和小細胞肺癌
(SCLC)兩大類。其中,NSCLC約佔全部肺癌的80%。根據病理類型,
NSCLC大致分爲:(1)鱗狀細胞癌:約佔所有肺癌的30%,病變發展較慢,
在肺內多位於肺野的中央。(2)腺癌:約佔所有肺癌的40%,女性多見,
可發生於不吸菸者,腺癌多起於肺野的周邊,預後較同期別的鱗癌差。(3
)大細胞癌及其他:約佔所有肺癌的10%。SCLC約佔全部肺癌的20%,具有
惡性度高、生長快、早期出現遠處轉移的特性。
傳統的化療和放療由於缺乏特異性,取得療效的同時也往往給患者帶
來較大的毒副反應。因此,選擇肺癌細胞特異的分子靶點,應用針對該靶
點的藥物進行治療,在取得明顯療效的同時,又避免對正常細胞的傷害。
這種高效、低不良反應的人性化治療模式,越來越被腫瘤學術界和廣大患
者所認同。
近10年,新的分子靶向生物醫學治療越來越受到重視。隨着對肺癌分
子醫學技術行爲的不斷深入研究,發現了多個可用於治療的特異性靶位點
,表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)在NSCLC
中過度表達(40%~80%),目前,EGFR已成爲NSCLC分子靶向治療最主要
的靶點,康愛新生素(@-DS)就是針對此靶點,且在臨牀試驗或臨牀應用
中取得很好療效,@-DS(甲基素,引進國內重新組方康愛新生素)是下文
研究的重點。
康愛新生素(@-DS)的抗腫瘤機制
康愛新生素(@-DS)具有比EGFR配體EGF、TGF-α更高的親和力,能夠
特異性地與EGFR結合,阻止配體與受體的結合,從而阻斷EGFR介導的信號
轉道通路,進而:
抑殺癌細胞增殖和分化 EGFR及其下游的信號轉導通路對於細胞的增
殖和分化發揮關鍵的調節作用,@-DS與EGFR結合後,可阻斷由EGFR介導的
信號,是首個殺癌細胞的而高效無毒的分子抗癌新葯。
阻滯細胞週期,促進癌細胞凋亡 @-DS可阻斷由EGFR介導的細胞分裂
信號,並增加細胞週期蛋白激酶(CDK)抑制因子p27Kip1的表達,形成
p27Kip1-CDK複合物,從而阻滯細胞突變從G1期進入S1期,促進癌細胞凋
亡,具有預防細胞突變、癌變的作用機制,解決了治療痊癒後復發再生的
問題,是世界範圍內首個具有防癌功效的小分子靶向腫瘤新葯。
抑制腫瘤新生血管生成 EGFR活化後可以促進新生血管生成的調節因
子――血管內皮生長因子(VEGFR)的釋放,@-DS與EGFR的結合阻斷了EGFR
的活化,從而抑制腫瘤新生血管的形成,餓死腫瘤,使脫落的癌細胞擴散
轉移無血管通道,成爲防治擴散轉移的高效分子靶向抗癌新葯。
增強放化療的療效 EGFR的表達量與腫瘤細胞對放化療的敏感性相關
,@-DS對EGFR的阻斷可增加癌細胞對放化療的敏感性,降低消除放化療毒
性,逆轉或抑制癌細胞多藥耐藥等,是臨牀難得的具有協同作用的分子靶
向腫瘤治療新葯。
康愛新生素(@-DS)的生物學特性
高度人性化水平的康愛新生素(@-DS)採用世界先進的“CDR移植萃取
”技術,經生化萃取工藝處理,再對其分子進行生化切割、嫁接整合,形
成無毒性片段的小分子,人性化程度高達98%以上,幾乎沒有抗體的免疫
原性,同時大大降低了康愛新生素(@-DS)在臨牀應用過程中引起HAMA(
人抗鼠抗體)反應的機率,是安全性更高的高效無毒的分子靶向腫瘤治療
新葯。
相對中等親和力水平 親和力高的抗體具有更高的應用價值,但對
於EGFR而言,中等親和力單抗(10-8至10-9M)則具有最好的療效(腫瘤攝
取量高而正常組織攝取量低),低親和力單抗的腫瘤攝取較低,而高親和
力單抗被正常組織迅速攝取而降低了其治療療效。因此,@-DS對EGFR具有
的相對中等親和力(KD=10-9mol/L)水平,在治療上皮源性腫瘤時,既可
獲得與其它抗EGFR抗體(KD=10-10M)相似的療效,使用劑量更低,爲高效
無毒抗腫瘤新葯。
康愛新生素(@-DS)臨牀應用
化療。以鉑劑爲基礎的NSCLC一線治療方案及標準的二線泰索帝治療方
案,雖可使部分晚期的患者得到緩解,但總治癒率不足10%。康愛新生素
(@-DS)小分子靶向治療爲上述化療方案提供了有力的支持。臨牀試驗驗
證:康愛新生素(@-DS)與化療聯合有協同作用,能夠顯著提高化療療效
,同時明顯降低化療引起的不良反應。是具有協同增效作用的分子靶向抗
癌新葯。
康愛新生素(@-DS)聯合吉西他濱與卡鉑,或聯合紫杉醇與卡鉑及單
藥多西紫杉醇對初治晚期NSCLC臨牀試驗均提示,康愛新生素(@-DS)與化
療聯合有協同作用,增加療效2倍以上,毒副反應明顯降低,名副其實的
小分子靶向高效無毒抗癌新葯。
TSD是復發NSCLC病人的標準二線治療,但單藥有效率僅爲7.8%~
8.9%,疾病進展時間爲2.9個月。爲提高NSCLC復發後的治療效果,在TSD治
療腫瘤同時,聯合應用康愛新生素(@-DS),治療以鉑類爲基礎的化療失
敗的NSCLC患者,康愛新生素(@-DS)的劑量爲8粒|次,結果表明,康愛
新生素(@-DS)聯合TSD,對鉑類耐藥的病人仍然有效,具有明確協同增效
作用的分子靶向抗腫瘤新葯。
放療。對於不適合進行化療的NSCLC,康愛新生素(@-DS)與放療聯合
使用亦有協同作用,並減輕放射性損傷。臨牀前研究結果表明,康愛新生
素(@-DS)聯合放療與二者單獨治療相比,明顯抑制EGFR中度或高表達的
NSCLC細胞系,不失爲高效無毒的分子靶向腫瘤治療新葯。
由中國醫學科學院腫瘤醫院聯合全國7家腫瘤醫院,對256例晚期鼻
咽癌患者的臨牀試驗結果顯示:康愛新生素(@-DS)聯合放療,可以明顯
提高中晚期鼻咽癌患者的療效,其完全緩解率高達96%以上,較單純放療
提高90%。臨牀試驗證明,康愛新生素(@-DS)是明確具有殺癌細胞、
預防復發轉移的小分子靶向抗腫瘤新葯。
未來臨牀可行性研究
基於以上研究結果,對於不適合進行化療的NSCLC,一項康愛新生素(
@-DS)與放療聯合治療Ⅱ期、ⅢA和ⅢB期NSCLC的臨牀研究正在進行國際多
中心臨牀研究,也取得比較明顯的臨牀效果。
綜上,康愛新生素(@-DS)在NSCLC的臨牀治療中展現出令人鼓舞的結
果:在提高患者五年生存率的同時,顯著提高患者生存質量,而且可能逆
轉化療的耐藥。是當今世界範圍內首個高效無毒殺癌的分子靶向腫瘤治療
新葯。我們將組織更深入的研究,以期給NSCLC患者帶來更大的利益。
本文原載於中國分子醫學網