卵巢癌腹腔化療的研究進展趙 靜,薛聖留,馮澤蛟
卵巢癌是發病率居第4位而致死率排在首位的婦科腫
瘤,其發病率呈緩慢上升的趨勢[1]。確診時,75%的患者已 合化療是晚期卵巢癌患者標準的治療方式,儘管完全緩解
率(CRR)可達50%左右,但只有10%~30%的患者可獲得
長期生存,且疾病無進展生存時間(PFS)僅18~24個月,
高達30%~50%的患者將會出現復發並最終死於疾病進
展和化療耐藥[2]。在過去十幾年中,許多學者對腫瘤細胞
減滅術後一線腹腔化療進行了研究,以期獲得更好的PF
和總生存時間(OS),並取得了令人矚目的進展,近年完成 延長患者的PFS和OS。現將卵巢癌的腹腔化療進展作一 1 腹腔化療的歷史和理論基礎
卵巢癌腹腔化療已有50多年的歷史,最早在1955年 管在當時沒有特定的藥代動力學數據,作者設想腹腔化療 的直接作用所致。在19世紀70年代,有學者對腹腔化療 的藥代動力學特性,並證實了腹腔給予化療藥物具有靜脈 用時間長,藥物具有穿透能力,全身吸收少等。但是腹腔化 卵巢癌是一種對化療敏感的腫瘤,在其病程的大多數時間 一種合理而可行的治療方式[3]。
2 一線腹腔化療
2·1 Ⅰ期臨牀研究 一線腹腔化療Ⅰ期臨牀研究所涉及
的化療藥物主要有:阿黴素(ADM)、馬法蘭、順鉑(DDP)、
吉西他濱、米託蒽醌(MA)、奧沙利鉑、依託泊甙(VP-16)、
託撲替康(TPT)、紫杉醇(PTX)、多西紫杉醇、氟脲嘧啶(FU)及卡鉑(CBP)等[4],以DDP和PTX應用較爲廣泛。
以上化療藥物的腹腔和血漿藥物質量濃度比可達10~2
(DDP、CBP)到1000(PTX)不等。
2·2 Ⅱ期臨牀研究 多項Ⅱ期臨牀研究結果表明,晚期卵
巢癌腫瘤細胞減滅術後一線腹腔化療的CRR爲15%~
40%左右,而且術後殘留病竈的大小與腹腔化療的療效明
顯相關,鏡下有殘留病竈患者的CRR爲30%~40%,殘留
竈最大直徑<1cm爲15%~25%,>1cm則CRR<
10%[5]。因此,婦科腫瘤協作組(gynecologiconcolog
group,GOG)將術後最大殘留病竈<1cm定義爲徹底的腫 素,接受徹底腫瘤細胞減滅術的患者其生存要明顯優於非
徹底者[6]。Bristow等[7]通過對6885例患者的研究發現,
腫瘤細胞減滅徹底程度每提高10%,患者的中位生存時間
就延長5·5%。因此,這也從另一個角度說明必須儘可能 才能提高術後一線腹腔化療的療效,使更多患者從腹腔化 2·3 Ⅲ期臨牀研究 在過去20年間,共有8項關於晚期 同,其所採用的腹腔化療方案也不盡相同,其中由GOG組
織完成的3個大型Ⅲ期臨牀研究(GOG104、GOG114和
GOG172)最爲重要,尤其是最近完成的GOG172研究,該 療在卵巢癌綜合治療中的重要地位。
在Alberts等[8]的GOG104研究中,654例晚期卵巢癌
患者(456例可評價)腫瘤細胞減滅術後(殘留病竈均<
2cm)隨機分爲兩組,分別接受環磷酰胺(CTX)600mg/m2+
DDP100mg/m2靜脈滴注(IV)和CTX600mg/m2IV+DDP
100mg/m2腹腔給予(IP),結果兩組的OS分別爲41個月、4
個月(P<0·05),IP組有8個月的生存改善而且死亡風險度
比IV組低24%,IP組腹痛更常見,但3級全身毒性反應發
生率只有5·5%,而IV組的全身毒性反應(中重度耳鳴、聽
力喪失及神經肌肉毒性)明顯高於腹腔組。在另一項Mark-
man等[9]完成的Ⅲ期臨牀研究GOG114中,523例(462例可
評價)腫瘤細胞減滅術後殘留病竈≤1cm的晚期卵巢癌患者
隨機分爲對照組和研究組,對照組接受PTX135mg/m2+
DDP75mg/m2靜脈化療,研究組接受CBP[曲線下面積(AUC)=9]靜脈化療,2週期後給予PTX135mg/m2IV+
DDP100mg/m2IP,PTX輸注24h以上,兩組均爲每3周重
復,共6週期,兩組的PFS分別爲22個月、28個月
(P<0·05),OS分別爲52個月、63個月(P<0·05),研究組
均優於對照組。但研究組的3級和其他嚴重全身毒性反應 發生率明顯高於對照組,其中18%的患者接受腹腔化療周
期數少於2,由於研究組化療方案較爲複雜而且毒性反應 2006年,Armstrong等[10]在新英格蘭醫學雜誌上發表
了GOG172的研究結果,在該研究中,429例(可評價病例
415例)晚期卵巢癌患者隨機分爲IP組和IV組,IV組接受
PTX135mg/m2+DDP75mg/m2,IP組接受PTX135mg/m
IV+DDP100mg/m2IP+PTX60mg/m2IP,PTX輸注24h以
上,兩組均爲每3周重複,預計完成6週期,結果兩組的
PFS分別爲18·3個月、23·8個月(P<0·05),OS分別爲
49·7個月、65·6個月(P<0·05),IP組的PFS、OS明顯優於
IV組,分別延長了5·5個月、16個月。但是IP組的3、4級 常和神經毒性反應等均高於IV組(P<0·01),其中IP組只
有42%的患者按計劃完成了6週期的腹腔化療,腹腔化療
中止的原因主要是置管相關的併發症,此外,IP組的生活
質量在第4週期和治療後3~6周前要差於IV組,但1年 但該研究再次證實了腹腔化療對生存的改善,該腹腔化療
方案已在2006版的NCCN臨牀指南中被推薦應用於徹底 基於上述8個Ⅲ期臨牀研究(共包括1819例術後接受 項meta分析證實,腹腔化療可使患者死亡危險下降21%
[危險度(HR)=0·79,95%可信區間(CI):0·70~0·90]
可明顯延長PFS(HR=0·79,95%CI:0·69~0·90),並且
使患者OS比預計(晚期卵巢癌徹底腫瘤細胞減滅術後的
預計中位生存時間爲4年左右)延長達12個月左右[11] 反應、疼痛和發熱等大於靜脈化療。因此,作者總結認爲盡 切實的生存獲益,提高患者的PFS和OS,腹腔化療可以作 3 腹腔鞏固化療 得較高的完全緩解率,其中包括病理完全緩解(PCR),但多 化療後繼續給予腹腔鞏固化療進行了研究,以期獲得更好
的PFS和OS。
在Barakat等[12]的研究中,研究組中40例均獲得PC
的FIGOⅡC~Ⅳ期卵巢癌患者接受3週期DDP100mg/m加VP-16200mg/m2腹腔鞏固化療,另外46例患者不接受 組(P<0·05),多因素分析表明腹腔鞏固化療是預測生存
改善的惟一指標(P<0·01)。作者此後的另一回顧分析顯
示,接受腹腔鞏固化療的89例患者的中位PFS和OS分別
爲32個月和8·7年,鏡下有殘留病竈患者的PFS和OS分
別爲26·3個月和4·8年,作者認爲在腹腔鞏固化療前患者 有生存獲益。Tournigand等[13]報道68例接受順鉑與蒽環
類聯合化療後獲得PCR的FIGOⅢ~Ⅳ期卵巢癌患者接受
3週期DDP90mg/m2+VP-16150mg/m2+MA25mg/m2腹
腔鞏固化療,PFS爲34個月,中位OS爲73個月。此外,
Topuz等[14]報道,30例“二探”手術證實無病竈殘留的Ⅲ期
卵巢癌患者接受3週期DDP100mg/m2腹腔鞏固化療,每3
周重複,中位隨訪37個月後,16位患者疾病無進展,11例
出現復發,中位PFS爲50個月。以上非隨機的臨牀研究提 2003年,Piccart等[15]發表了第1個關於腹腔鞏固化療
的Ⅲ期臨牀研究EORTC55875的結果,在該研究中,入組的
153例患者隨機分爲鞏固治療組和觀察組,前者接受4週期
DDP90mg/m2腹腔鞏固化療,後者不接受任何治療。隨訪8
(中位數)年後,鞏固治療組中49%患者出現疾病進展,觀察
組則爲55%(HR=0·89,95%CI:0·59~1·30),兩組的病死
率分別爲48%、54%,鞏固治療組均低於觀察組,兩組PFS、
OS意向性分析的HR分別爲0·89(95%CI:0·59~1·33)與
0·82(95%CI:0·52~1·29),結果表明鞏固治療組的生存優 提前中止。因此,作者認爲該結果不足以支持腹腔鞏固化療 的證實。
4 二線腹腔化療 治療無效的頑固病例。關於這方面的研究多爲Ⅰ、Ⅱ期臨 敏感是兩個必須考慮的重要因素。由於治療後失敗或復發 復發,而腹腔化療只對化療敏感、侷限於腹腔而且病竈微小 由於這些患者一般情況較差,無法耐受治療帶來的毒性反 理想分佈。因此,也不適合行腹腔化療。此外,由於“二 有明顯的臨牀症狀,而且多有可觸及或肉眼可見的病竈。
僅少數患者能從二線腹腔化療中獲益[16]。Sood等[17]報
道,22例一線治療後疾病進展的晚期卵巢癌患者接受TPT
1mg/m2第1天到第5天腹腔化療及VP-16100mg,第6天
到第9天口服,每28d重複,共6週期,總有效率爲38%,CRR爲14%(3/21)。在Morgan等[18]的Ⅱ期臨牀研究中
24例復治病例接受DDP與FU聯合腹腔化療,總有效率爲
27%,PFS爲7個月,OS爲15·5個月,毒性反應耐受好。
5 腹腔化療的毒性反應和併發症 置管引起,其短期毒性反應和給藥技術難度大於靜脈化療 爲藥物吸收進入血液引起,後者是藥物的局部作用所致 性、血液學毒性和代謝異常等。局部毒性反應主要有:疼痛 制性毒性。順鉑是腹腔化療最常用的藥物,其推薦的腹腔
化療劑量爲75~80mg/m2。在靜脈化療中,卡鉑因有效率 示卡鉑的組織穿透能力弱於順鉑。因此,在腹腔化療中卡 期臨牀研究結果的證實。 腸穿孔、粘連性腸梗阻以及管道功能障礙(堵塞、滲漏)等 化療置管裝置主要有:Tenchkoff導管、Groshong導管、Por
A-Cath導管系統、內植式帶導管泵(如Bardport內植式帶
導管泵)、Deltec導管以及單次腹腔或靜脈穿刺套管針等
Tenchkoff導管是最早用於腹腔化療的導管,該導管報道的
併發症主要爲感染和腸穿孔(11·5%~50·0%),Groshon 生率爲最低(4·5%~12·0%),但是目前還沒有臨牀研究
對不同腹腔化療導管裝置進行比較[3,16]。Makhija等[19]報
道在紀念Sloan-Kettering癌症中心,301例接受腹腔化療的
卵巢癌患者應用Bardport內植式帶導管泵,置管相關併發
症發生率爲10%。Walker等[20]報道在GOG172研究中
使用Tenchkoff導管和內植式泵,置管相關併發症發生率爲
19·5%,作者提出應摒棄應用帶孔和滌綸套囊的置管裝置
(Tenchkoff導管和Port-A-Cath導管系統),而應該使用Ba
port內植式帶導管泵或Deltec導管。腹腔化療置管可在腫 下進行。Makhija等[19]認爲因併發症發生率高應避免給接 化療的相對禁忌證。但與之相反,Walker等[20]最近的報道 切除術以及右側結腸切除術無關。因此,關於腸道手術是 道認爲長期保留置管會引起相關併發症。因此,腹腔化療 6 結語和展望 侷限於腹腔內的腫瘤。因此,腹腔化療應用於卵巢癌是一 展,腹腔化療在晚期卵巢癌治療中的地位已得到了前所未 瘤細胞減滅術後一線腹腔化療可以延長晚期卵巢癌患者的 率及給藥難度高於靜脈化療,但腹腔化療已成爲晚期卵巢 但是,關於卵巢癌腹腔化療仍有不少問題亟待解決,包 時機,何種腹腔給藥置管裝置最爲理想,如何降低腹腔化療 代順鉑等等,這些均有待於更多隨機對照的大型臨牀研究 術中腹腔溫熱化療、新輔助靜脈和腹腔化療的聯合應用、腸 (Ⅰ、Ⅱ期)或Ⅳ期卵巢癌患者的應用等,相信隨着對卵巢 會有更廣闊的空間,腹腔化療可以與腹腔免疫或生物治療
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