乳腺癌新輔助化療方法及臨牀意義
08級護理7班 唐永葉 2008020722
摘要
新輔助化療是乳腺癌綜合治療的重要組成分,雖然近年來的研究結果顯示新輔助化療和術後輔助化療的無病生存率和總生存率相當,但是新輔助化療可以縮小腫瘤病竈,爲保乳手術創造條件;可以提示腫瘤細胞對化療藥物的敏感性,爲術後化療提供依據;另外可以抑制乳腺癌早期骨髓微轉移.
前言部分
新輔助化療與常規輔助化療相比, 雖不能增加DFS和OS, 但可減少化療的盲目性, 根據腫瘤對新輔助化療的臨牀和病理反應, 對進一步選擇治療方法可提供重要的參考。隨着新葯的開發研製, 乳腺癌患者可以選擇更加有效的化療方案,
使PCR病例增加, 可免於手術和放療。幾乎所有試驗均證實,新輔助化療可使乳手術率提高, 隨着更加有效、無交叉耐藥化療方案的發展, PCR患者增加, 保乳手術率會更高根據NSABP B-18一試驗結果, 新輔助化療可以替代常規輔助化療, 且更適合於腫瘤大而要求保乳患者。紫杉類藥物的出現及其對進展期乳腺癌顯著的抗腫瘤活性, 爲進一步評估第一代新輔助化療方案的療效提供了機會。NSABP正在進行B-27的一試驗, 4週期AC方案化療後, 分別於術前或術後應用4週期DOC, 觀察能否進一步延長和、觀察週期化療後再應用能否進一步增加臨牀和病理緩解率、能否進一步使腋窩淋巴結降期以保乳手術率進一步增加,試驗還在進行中, 結果值得期待
中心內容部分
1 新輔助化療方法
1.1 採用FAC方案:環磷酰胺(CTX)500 mg/m2 , dl,表阿黴素( EP I) 60 ～80 mg/m2 ,dl,氟尿嘧啶(52FU) 500 mg/m2 , dl、d8,每21 d爲1週期。11212 保乳治療手術方法 上半部分乳癌依據自然皮紋選擇弧形或橫向切口,下半部分則可選弧形或放射狀切口;皮膚切口距腫物邊緣> 2 cm,切除區域性乳腺組織表面覆蓋的皮膚和乳腺組織及其下方的胸肌筋膜,確保癌竈周圍超過1 crn的乳腺及基底胸肌筋爲正常組織。術中不需切除大量的皮膚和完全消除活檢針道,需要保留皮下脂肪層避免分離薄皮瓣。術中應對腫瘤的上下內外等處切緣進行冰凍切片病理檢查術後需要石蠟病理切片覈實。若術中或術後病理報告切緣陽性,則可再次擴大切除以達到切緣陰性。一般不放置引流、不縫合腺體;逐層縫合皮下組織和皮膚,皮膚切口建議行皮內縫合。腋窩淋巴清掃,乳癌位於乳腺尾部時,腫瘤廣切和腋窩淋巴結清掃可作一個手術切口進行;其餘的乳癌清掃腋窩淋巴結需單獨做切口,切口選在腋窩皮膚皺褶下兩橫指處作一弧形切口,前端不超過胸大肌外側緣,後端不超過背闊肌外側緣。清掃I、Ⅱ水平的腋窩淋巴結,腋窩應放置負壓引流,臨牀腋窩淋巴結陰性患者可用前哨淋巴結活檢取代腋窩淋巴結清掃。
1.2 以多烯紫杉醇聯合THP 及氟尿嘧啶(52FU) 方案行新輔助化療:多烯紫杉醇(艾素)75 mg/ (m2 ・d) , THP 40 mg/ (m2 ・d) ,d1 及d21 靜脈滴注;氟尿嘧啶200 mg/ (m2 ・d) ,d1 ～d21 持續靜脈滴注。化療前口服地塞米松預防過敏反應及靜脈滴注恩當西酮預防消化道反應。化療21 d 結束後即行乳腺癌改良根治術或保乳手術。
1.3 選用ET 方案: EPI 80 mg/ m2 ,第1 天,靜脈注射;多西紫杉醇75 mg/ m2 ,第1 天,持續1 h靜脈注射,2 周爲1 個週期,共3 個週期。完成3 個週期新輔助化療後10～14 天行手術治療。應用多西紫杉醇前12 h 及6 h 分別口服地塞米松20 mg ,化療前30 min 靜脈注射蒽丹西酮8 mg ,苯海拉明25 mg ,西米替丁300 mg ,預防過敏反應。當白細胞數< 3. 0×109 個/ L ,使用G2CSF 皮下注射提升白細胞數。
1.4 輔助治療:術後均予CMF方案輔助化療6～12個月。對於ER ( + )或ER及PR均( + ) ,加用三苯氧胺口服。Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌術後病理證實爲腋窩淋巴結陽性者行內乳及鎖骨上下區放療;病竈在內側或中央,腋窩淋巴結陰性者也要行內乳區放療; Ⅲ期乳腺癌術後常規行內乳及鎖骨上下區放療
1.5 CMF 常規劑量組:共106 例,其中Ⅱ期72 例, Ⅲ期34 例。C ( CTX) 600mg/ m2 , M (MTX)20mg/ m2 ,F (52Fu) 500mg/ m2 ,iv ,1 次/ 周,術前化療3周。CMF 高劑量組:共89 例,其中Ⅱ期51 例, Ⅲ期38例。C 800mg/ m2 ,M 30mg/ m2 ,F 750mg/ m2 ,iv ,1 次/周,術前化療3 周。CEF 常規劑量組:共47 例,其中Ⅱ期24 例, Ⅲ期23 例。C 600mg/ m2 , iv 1 次/ 周, E( EPI) 40mg/ m2 ,iv ,1 次/ 3 周, F 500mg/ m2 ,iv ,1 次/周。術前化療3 周。近期療效及其安全性評價:化療後第四周,根據制定的療效標準(CR、PR、SD、PD) 和毒性分級標準(0 、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ) 進行近期療效和安全性評價。
1.6 NACT 方案與方法 選用聯合化療1 次, 連續5 天; 表阿黴素50mgöm 2, 第1 天和第2 天靜脈滴入; CTX500mgöm 2, 第3 天靜脈滴入。21 天爲1 週期,NACT 3 個週期。113 實施NACT 適應證 本方法應用於可手術乳癌患者, 我們選擇患者一般情況良好,血象、肝功、腎功、心臟功能基本正常者。每週期治療前均複查, 同時應用保肝藥物。
1.7 關於CA F 方案, 多數學者認爲CA F 方案是公認的較成熟的標準聯合化療方案[1, 2 ]。乳腺腫物穿刺結果, 均支持臨牀診斷爲乳癌, 所以可以給予NACT。而CA F 方案含有表阿黴素(Doxo ru2bicin ) , 該藥是可使乳腺腫最大限度地縮小[1～ 3 ]。病例治療結果也證實CA F 應是首選方案。總之, 臨牀NACT 已取得可喜成績, 國外報道, 對3～ 12cm 的50 例乳癌患者進行8個週期的NACT , 可獲得60%CR 和27%PR , 而僅有2 例患者需行改良根治術, 其餘48 例全部保乳治癒[4 ]。所以NACT 的觀念必將迅猛發展。許多新葯已經在轉移性乳癌中進行試驗治療, 必將會有新的治療方案產生,並應用於臨牀。
意義
1.5方案研究結髮現 CMF 高劑量組WBC 降低發生率爲5. 62 % ,CMF 常規劑量組的發生率爲2. 83 % ,WBC 降低均爲Ⅰ度;CMF 高劑量組胃腸不良反應發生率爲19. 54 % ,常規劑量的發生率爲21. 70 % ,雖然化療藥物劑量加大,但其不良反應並未明顯增加,兩組差異均無統計學意義,提示在此基礎上還可適當加大化療劑量仍較安全,並且較高劑量強度對克服腫瘤細胞產生的耐藥性有幫助。文獻資料及我們的經驗均顯示:經3～4 個週期的聯合化療後,有60 %～80 %的乳腺癌腫塊可縮小50 %以上。新輔助化療使切除困難的LABC腫塊易於手術切除,不可切除者變爲可能可切除,大大提高了腫瘤的切除率和根治效果;而且,全身,生存率明顯改善。其效果顯著,可以以臨牀無遠處轉移的炎性乳腺癌( IBC) 的療效爲例。IBC 病例採用新輔助化療後,不可手術者變爲可手術,患者5 年生存率由原來的低於10 %(單用局部治療) 而提高到40 %。新近報道,採用劑量和時間強化新輔助化療( dose and timeOintensive neoadjuvantchemotherapy) 治療的LABC(包括炎性乳腺癌) 患者, 5 年生存率可高達76 %[6 ]迄今,新輔助化療已成爲LABC 的常規療法。 NAC 隨着對乳腺癌是一種全身性疾病的認識轉變,對乳腺癌的治療重點以局部爲主轉至注重全身治療。循證醫學提示,乳腺癌手術方式和範圍的改進並未明顯改善患者術後生存率。術後較高的遠處轉移率主要來自全身潛在的微小轉移竈,成爲威脅乳腺癌患者預後的主要原因。根據Goldie等[ 2 ]的理論,NAC可在最佳時機有效地攻擊全身各處尚未出現加速增殖的轉移竈,而且比術後輔助化療有更明顯的抑癌優勢。降低臨牀分期 乳腺癌臨牀分期由乳腺癌原發腫塊的大小、淋巴結轉移的數目和有無遠處轉移3大要素決定。低分期患者預後較好,對處於較高分期的乳腺癌患者, NAC可使腫瘤明顯縮小,降低臨牀分期,改善預後。提高保乳率 一些學者進行了大量、大規模的臨牀試驗,比較了保乳手術與根治性手術對乳腺癌患者術後生存率的影響。其中Mamounes等[ 5 ]在全國外科輔助治療乳腺癌計劃(NSABP) B218的研究報道中證實,NAC組約68%的患者接受保乳手術,輔助化療組60%接受保乳手術,兩組患者術後5年生存率無明顯差異;隨訪10年,兩組局部複發率亦無明顯差異,NAC組與輔助化療組分別爲14. 2%和12. 3% ( P = 0. 29) 。這表明在保證同樣遠期生存率的條件下,保乳手術提高了乳腺癌患者的生存質量。Cance等[ 6 ]對62例Ⅲ～Ⅳ期乳腺癌患者進行NAC,化療後腫瘤直徑≤4 cm 者進行保乳手術及水平Ⅰ～Ⅱ腋淋巴結清掃; 27 例患者接受保乳手術(45% ) ,中位隨訪期70 個月, 5 年生存率爲96%,局部複發率僅14% ,只有2 例爲原位復發。說明NAC可降低乳腺癌患者臨牀分期,使更多的患者得到保乳治療的機會,且不增加術後局部複發率。綜合報道的資料顯示,經過4 個週期的NAC 後,有
50%～70%的乳腺癌腫塊縮小至可行保乳手術。Bonadonna等[ 7 ]報道,乳腺癌腫塊> 5 cm 的患者中,NAC後有73%的患者可行保乳手術。但NAC後,行保乳手術的患者有一定比例的局部複發率,尤其經降低臨牀分期後的乳腺癌患者,應嚴格掌握保
乳手術的適應證。
小結
新輔助化療爲LABC 患者的常規療法。此外,腫瘤較大或有腋淋巴結轉移以及有任何復發、轉移高危險的可手術乳腺癌均應視爲新輔助化療的適應證。如原發腫瘤較大,而又具備保乳的其他條件,可通過新輔助化療,待腫瘤消失或明顯縮小後,再採用保乳手術的綜合治療。如前所述,LABC 可概括爲TNM 分期中Ⅲ期病例。有鎖骨上淋巴結轉移,但未發現其他遠處轉移者,因前者可經放療(此部位包括在乳腺癌放療區) 得以控制,故也列爲LABC。治療前應進行全身系統檢查、評估,排除有遠處轉移(尤其是肺、肝、骨轉移等) 以及有化療的禁忌症者。推薦用core needle biopsy , 作確切的病理學診斷,這樣可同時獲得與乳腺癌相關的一些必要的生物學信息。所有對乳腺癌有效的化療藥物和方案都可作爲新輔助化療方案用。但普遍認爲,含蒽環類的聯合化療效果優於CMF 方案,尤其對COerbBO2陽性者。
討論
治療效果還是出現過度治療尚有待進一步研究。所有對乳腺癌有效的化療藥物
和方案,都可作爲NAC方案使用。臨牀試驗證明,含蒽環類聯合化療效果優於環磷酰胺(CMF) ,尤其
對c2erbB22 陽性者。目前,多用FAC、FEC、AC 方案。經3～4 個化療週期,有效率爲60% ～80%。
長春瑞賓(商品名諾維本,Vavelbine)單藥有效率爲40%～60% ,聯合蒽環類化療可達80%。到目前爲止,乳腺癌行單藥NAC方案中,紫杉醇類是療效最佳的藥物[ 12 ] 。紫杉醇類藥物能明顯提高乳腺癌NAC的有效率和pCR,進而改善患者的生存率[ 13 ] 。目前,NAC已成爲可手術乳腺癌患者治療中十分重要的組成部分,併成爲晚期乳腺癌局部治療的標準方案之一。根據NSAB P218臨牀試驗的結果,NAC可替代輔助化療,且更適合腫瘤大而要求保乳者。NAC的另一潛在優勢在於對原發竈的臨牀和病理反應不僅是判斷預後的指標,而且其療效還可指導乳腺癌患者術後局部和全身治療。儘管NAC有諸多優勢,但也存在一些問題和不足: ①NAC改變了原發腫瘤的分期,可能丟失了部分對判斷預後有益的指標,因此,影響傳統預後指標的判定及手術和輔助治療方案的設計。②NAC無效的患者是否會延誤局部治療的進行。③NAC後行保乳手術後,局部可能有腫瘤成分的殘留。④NAC獲得pCR的患者,術後是否依據NAC前檢測的受體情況進行內分泌治療。⑤NAC較高的化療強度、較多的化療週期降低了患者的免疫功能,是否增加手術危險性。⑥原位導管癌的發生率< 5% ,但細針穿刺病理活檢無法區分浸潤性與非浸潤性導管癌,NAC可能使這部分患者接受過度治療。儘管空芯針活檢技術可取組織明確診斷,但這項檢查目前較昂貴,尚未普及,且對這種檢查是否增加腫瘤轉移的概率尚存爭議。這些問題都需要臨牀醫師和研究者在今後的醫學實踐中認真研究解決。未來NAC的研究仍將集中在以下兩方面: ①腫瘤生物學因子在乳腺癌NAC療效預測價值的研究,瞭解乳腺癌患者腫瘤的某些生物學因子的表達情況及轉歸規律,對選擇高效的化療藥物、制訂個體化方
案、預測治療效果具有重要意義[ 28 ] 。②應用乳腺癌病竈對NAC敏感這一極佳的體內化療模型,通過大規模的臨牀試驗,篩選高效、低毒的化療藥物組合,建立相對的週期治療強度,以提高乳腺癌NAC的療效。