細菌性陰道炎的研究進展
細菌性陰道病最初被稱爲“非特異性陰道炎”。Gardner和Duke在1955年首先描述了本病的臨牀特點和有特徵性的線索細胞(c1ue cell),1984年，本病被命名爲細菌性陰道病(bacterial vaginosis,BV)。BV是生育年齡婦女最常見的陰道感染，是以陰道乳桿菌減少或消失，革蘭陰性菌和厭氧菌增多爲主要微生物特點的臨牀症候羣[1-3]。本文介紹當前對細菌性陰道病的一些認識。
1.微生物學
正常陰道中可培養分離出5～15種主要細菌。產生過氧化氫的捲曲乳桿菌、詹氏乳桿菌、發酵乳桿菌和加塞乳桿菌是主要菌羣,其它細菌約佔10%，包括表皮葡萄球菌、鏈球菌和陰道加德納菌等。低濃度的與BV相關的普雷沃菌屬、消化鏈球菌、陰道加德納菌、生殖支原體、人型支原體和解脲支原體也常見於性活躍年齡女性的正常陰道中。BV的特點是有高濃度陰道加德納菌、普雷沃菌屬、消化鏈球菌、卟琳單胞菌、動彎桿菌及人型支原體等,這些微生物的濃度比正常陰道中的濃度高100～1000倍，乳酸桿菌減少或消失。
所以，BV不是某一種病原體引起的感染，而是由正常人陰道內存在的一組微生物異常增多所致的疾病。BV患者的陰道分泌物pH值升高，二胺、多胺、有機酸、粘多糖酶、唾液酶、IgA蛋白酶、膠原酶、非特異性蛋白酶、磷脂酶A2、磷脂酶C、內毒素、白細胞介素1α、白細胞介素8、前列腺索E2和前列腺索F2α濃度升高。這些酶和有機化合物破壞宿主的防禦機制，促使宮頸、陰道微生物進入上生殖道。pH值高達5.5時，會嚴重減弱中性白細胞的吞噬作用和對趨化性刺激的反應。陰道內pH值升高同時增加異性間HIV傳播和易感性，並與胎膜早破和早產有關[3]。
2.併發症[1,3]
BV可導致許多婦科和產科併發症，分述如下：
(1)子宮內膜炎、盆腔炎：異常子宮出血常由子宮內膜炎所致。子宮內膜炎引起異常子宮出血與受感染的子宮內膜對卵巢激素的異常反應或子宮內膜受到感染或炎症的直接破壞有關。對BV患者口服甲硝唑治療，可以迅速地緩解子宮出血。手術證實，患有盆腔炎女性的上生殖道分泌物中最常分離出的菌羣與BV的菌羣一致，包括普雷沃菌屬、消化鏈球菌屬、陰道加德納菌和人型支原體。盆腔炎患者合併BV者佔61.8%。
(2)婦科手術後感染：在手術終止妊娠的女性中，妊娠合併BV女性的盆腔炎發病率是未合併BV女性者的3.7倍。合併BV患者子宮全切術後陰道斷蒂蜂窩織炎、盆腔膿腫或兩者並存的危險性增加。但對手術流產女性口服甲硝唑治療BV預防術後盆腔炎，目前尚無一致結果,Miller 等[6]發現，對手術流產女性口服甲硝唑和強力黴素治療BV不能降低術後感染率。(
3)宮頸癌：BV、宮頸上皮內瘤樣病變(CIN)以及生殖道人乳頭狀瘤病毒感染有相同的流行病學特徵，BV的厭氧菌代謝可產生胺及有致癌作用的亞硝基胺。BV患者陰道分泌物中存在高濃度磷脂酶C和A2，後者可增加了人乳頭狀瘤病毒感染的易感性，這些可能在宮頸上皮細胞轉變方面起一定的作用,但是否BV於CIN相關，目前尚無一致結果[7]。
(4)HIV感染：BV可增加異性間HIV傳播的危險性。當pH值增加時，HIV的生存能力和粘附能力增加，並且可能使傳播更爲容易。同時，BV可改變陰道分泌物的其他理化性質，這些變化可改變宿主的防禦機制，使HIV易感性增加[8-9]。
(5)不育和流產：BV患者輸卵管因素不育症發生率增高。在助孕治療中，BV患者和非BV患者的胚胎種植率相似，但BV患者早孕期流產率高於非BV者。輸卵管因素不孕患者BV發生率增高[10]。
(6)羊膜絨毛膜炎、胎膜早破、早產和低出生體重兒：BV患者陰道內細菌可通過胎膜進入羊膜腔，導致羊膜炎及羊膜絨毛膜炎,並可進一步發展爲胎膜早破、早產和分娩低出生體重兒[11-12]。
(7)產後子宮內膜炎及剖宮產後傷口感染：剖宮產分娩的BV患者手術後腹部傷口感染和子宮內膜炎發生率較非BV患者高。從這些患者產後子宮內膜炎部位常可培養出與BV相關的陰道加德納菌及厭氧菌如普雷沃菌屬、消化鏈球菌等[13]。
3.診斷
對BV目前尚無特異的診斷方法。最可靠和被廣泛接受的診斷方法爲臨牀診斷，主要根據Amsel診斷標準。即患者出現下列4項臨牀特徵中至少3項可診斷爲BV：(1)線索細胞陽性;(2) 氨試驗陽性;(3) 陰道pH值大於4.5;(4) 陰道均質稀薄的分泌物。分述如下：
(1)線索細胞：線索細胞最初在溼片上描述，與正常的邊界清晰的陰道上皮細胞相比，線索細胞邊界模糊，規定線索細胞佔全部上皮細胞中20%以上爲線索細胞陽性。溼片檢查線索細胞是BV唯一特異和敏感的指標，根據線索細胞能準確診斷85%～90%的BV。但是，由於各種原因，很少有臨牀醫生或檢驗人員認識或花時間在溼片上看線索細胞。在很多研究中，通過陰道塗片檢查“線索細胞”。在有BV存在的情況下，除了線索細胞以外，顯微鏡檢查還可以發現細菌的種類和數量發生明顯改變，很難看到長桿狀乳酸桿菌。顯微鏡下細菌在數量上明顯增加，短桿狀和球杆菌佔優勢。
(2)氨試驗陽性：陰道分泌物加10%氫氧化鉀釋放出特殊難聞的“魚腥味” 或氨味爲氨試驗(whiff test)陽性。有氨味存在對診斷BV有很高價值。氨味釋放常不敏感，缺乏氨味並不能排除BV。氨試驗陽性是診斷BV特異性最高而敏感性最低的診斷指標。
(3)陰道pH值大於4.5：正常陰道內的pH值爲3.8～4.2,陰道pH值大於4.5對診斷BV最敏感，但特異性低。陰道中的精液、宮頸粘液、經血及滴蟲性陰道炎等可使陰道分泌物pH值升高。(
4)陰道均質稀薄的分泌物：超過27%的BV患者有明顯的“泡沫”樣陰道分泌物。儘管患有BV患者常常有分泌物增多的陳述，但分泌物的量經常不同，可以爲很少、中等或很多。通過陰道分泌物性狀可將很多BV患者與外陰陰道念珠菌病和陰道滴蟲病區別開來[2-3,14]。
診斷BV的其它常用的方法包括：陰道塗片診斷、宮頸塗片診斷、微生物酶快速檢測和微生物的培養等。分述如下：
(1)陰道革蘭染色塗片：應用陰道塗片革蘭染色鏡檢診斷BV首先由Spiegel等[15]報道，BV的陰道塗片特徵爲陰道加德納菌、普雷沃菌形態小桿菌或球菌及革蘭變異動彎桿菌形態的小弧菌佔優勢，並且乳酸桿菌形態大桿菌缺乏。根據陰道蘭染色塗片診斷BV的敏感性和特異性分別是94.7%和98.0%。由於陰道塗片能夠長期保存和在需要時重複閱片，更適用於研究。
(2)宮頸巴氏染色塗片：宮頸巴氏染色塗片診斷BV的敏感性、特異性和陽性預測值低於陰道塗片者，BV的宮頸塗片特點與陰道塗片者相似。根據我們的研究，宮頸巴氏染色塗片診斷BV敏感性和特異性分別是85%和95%[16]。由於宮頸塗片廣泛應用於宮頸病變(包括宮頸癌)篩查，故有其臨牀實用性。需要說明，這裏所講宮頸巴氏染色塗片並不是巴氏染色陰道塗片，對陰道塗片，爲診斷BV,革蘭染色優於巴氏染色。
(3)微生物酶快速檢測：常用的爲唾液酸酶活性和脯氨酸氨酞酶活性檢測診斷BV。BV藍(檢測唾液酸酶活性)快速檢測診斷BV的敏感性和特異性分別爲88%和95%[17]。微生物酶快速檢測的缺點爲成本較高，不適合廣泛應用。
(4)微生物的培養：在健康女性中，陰道加德納菌培養陽性率超過60%，即使用半定量方法對密集生長的菌落進行檢測，在BV低患病率的人羣中，根據高濃度陰道加德納菌僅可預測41%～49%的症狀性BV。在沒有其他相關信息的情況下，單純陰道加德納菌培養很難用於診斷BV。
(5)DNA探針：VPIII微生物確認試驗爲自動化半定量病原體核糖體RNA檢測系統，設計的探針可同時檢測陰道加德納菌、陰道毛滴蟲和念珠菌，VPIII微生物確認試驗診斷BV的敏感性和特異性分別爲95%～97%和71%～98%[18]。
綜上所述，除 Amsel診斷標準外，目前尚無任何一種診斷BV的方法被廣泛接受，沒有任何一種診斷方法優於其它另一種診斷方法。
4.治療
目前對治療BV主要參考美國疾病控制和預防中心(CDC)的BV治療方案[19]，如下：(1)首選方案: 甲硝唑500mg，口服，每日2次，共7d;或0.75%甲硝唑膏(5g)，陰道上藥，每日2次，共5 d;或2%氯潔黴素膏(5g)，陰道上藥，每晚1次，共7d 。(2)替換方案: 甲硝唑2g，單次頓服，共1次; 或氯潔黴素300mg，口服，每日2次，共7d 。(3)孕期首選方案: 甲硝唑250 mg，口服，每日3次，共7d 。孕期替換方案: 甲硝唑2g，單次頓服，共1次; 或氯潔黴素300mg，口服，每日2次，共7d ;或0.75%甲硝唑膏(5g)，陰道上藥，每日2次，共5 d 。目前沒有證據說明以上治療BV的任何一種方法優於其它另一種方法。其主要原因爲有關的治療研究設計存在缺陷，例如：對BV的診斷標準不統一、療效評價標準不統一和沒有進行治療後30天的療效評價結果，這些也是以後的相關研究需要注意的。
治療BV尚需注意以下情況:(1)對無症狀BV患者無須常規治療，但應對擬進行子宮全切術、附件切除術、刮宮術及宮腔鏡檢查等手術的所有BV患者進行治療，以避免術後感染。(2)無須常規治療患者的性伴，但對反覆發作或難治性BV患者的性伴應予治療。(3)對有早產史的BV患者及所有有症狀的BV患者應予治療，以降低由BV所致的早產率。(4)孕期應用氯潔黴素膏陰道上藥不能降低BV孕婦早產發生率,不主張選用。(5)對非孕期婦女，也可選用替硝唑治療BV[20]。
乳桿菌治療BV的現狀：局部和全身應用乳桿菌製劑治療BV均有一定作用。國強等[21]報道陰道應用乳桿菌活菌膠囊和複方甲硝唑栓治療BV的效果，兩種療法對BV的治癒率分別爲67%和73%，總有效率分別爲85%和87%。楊華光等[22]報道陰道應用乳桿菌活菌膠囊和甲硝唑栓治療BV的效果，兩種療法對BV患者症狀和體徵的改善率相似。國外文獻也報道口服或陰道應用乳桿菌對BV有一定效果。由於口服或陰道應用乳桿菌副作用小，有一定的應用前景，但尚需要更多的臨牀試驗證明其應用價值[23]。
妊娠期應用甲硝唑的安全性:妊娠期應用甲硝唑的安全性在近年來被證實和廣泛接受。Struthers等[24]總結過去近40年孕期應用甲硝唑的病例，共有3765例孕婦在孕期應用甲硝唑，其中兩個大樣本的病例數分別爲1083例和1307例，可評價的嬰兒3788例，胎兒畸形發生率爲4.77%，對照組爲6.06%，未發現孕期(包括早孕期)應用甲硝唑增加胎兒畸形危險。根據美國食品和藥品管理局(FDA)，甲硝唑屬妊娠B類藥，即允許在孕期應用甲硝唑治療[19]。
5.孕期篩查BV的價值
Ugwumadu等[25]發現對普通人羣孕婦在孕期篩查和口服克林黴素治療BV可降低早產發生率。根據花費-效益分析，在早產低危人羣，孕期篩查和治療BV不能降低早產的發生率,但可降低患者圍產期感染率和產後子宮內膜炎發生率。在早產高危人羣，孕期篩查和治療BV可降低早產發生率。目前認爲，無需對全部孕婦進行BV篩查，但應對有早產歷史的孕婦進行篩查，以便及早診斷和治療BV，預防早產[26-27]。比較妊娠期應用臨牀診斷、革蘭染色陰道塗片及巴氏塗片在妊娠期診斷BV的價值,以革蘭染色陰道塗片診斷作金標準，發現臨牀診斷BV的敏感性和特異性分別爲35%和99%。革蘭染色陰道塗片診斷BV的假陰性率4%，陰性預測值爲96%。以臨牀診斷做金標準，巴氏染色塗片診斷BV的敏感性和特異性分別爲49%和93%。目前並無資料證明任何一種BV 診斷方法在孕期診斷BV更優越[28]。
BV致病菌耐藥問題:Beigi等[29]對47例應用甲硝唑和48例應用克林黴素患者BV致病厭氧菌耐藥情況進行研究，BV致病厭氧菌對甲硝唑耐藥率低於1%，BV致病厭氧菌對克林黴素耐藥率爲17%，在克林黴素治療後BV致病厭氧菌對克林黴素的耐藥率增加到53%。BV致病菌耐藥問題是以後需要注意和監測的內容。
6.複發性BV
複發性BV是指BV在一年內反覆發作4次或以上。目前認爲，複發性Bv系患者陰道內相關微生物再激活，而不是再感染。與BV復發有關的因素包括：(1)男性性交傳染;(2)治療不徹底，未根除病原體;(3)未能恢復以乳桿菌爲主要菌羣的陰道環境;(4)危險因素持續存在。對複發性Bv的治療包括：避免用陰道栓避孕;口服克林黴素;補充產過氧化氫乳酸桿菌。儘管尚無臨牀試驗結果，有專家提出對複發性Bv採取鞏固治療。第一個方案是每2周陰道用甲硝唑膏10天，共6個月。第二個方案爲開始用克林黴素膏治療，之後在月經後用甲硝唑膏治療，共2個月。也有報道應用替硝唑(500mg，口服，2次/日，2周)治療複發性BV有效[1,30]。