勃起功能障礙(ED)、早泄等藥物治療最新進展

時間: 2011-01-15
 

近20年來,隨着勃起調節機制、勃起神經遞質(果素NO等)和海綿體平滑肌菲戈纖維功能等有關研究的巨大進展,出現了許多治療陰莖勃起功能障礙的藥物,如前列腺素E1、育亨賓、酚妥拉明、阿撲嗎啡、非果FIGRA及西地那非等。上述藥物治療多種原因的勃起功能障礙取得了較好的療效,但同時還有許多不良反應、併發症及禁忌症。因而,未來治療勃起功能障礙的藥物應該在具備良好療效的同時,有更少的副反應和禁忌症。

一、 陰莖勃起的調節機制

陰莖的神經支配來源於自主神經(交感、副交感)和軀體神經(感覺、運動)。交感和副交感神經從脊髓和周圍神經節的神經元發出,組成海綿體神經進入陰莖海綿體和尿道海綿體,調節陰莖勃起和消退過程中的神經血管變化。陰莖皮膚、陰莖頭、尿道和海綿體的感覺神經組成的陰部神經負責向脊髓中樞和大腦皮層感覺區傳輸刺激信號,而源於S2~4陰莖軀體運動中樞的神經纖維經骶神節律性收縮經支配恥骨海綿體肌和球海綿體肌。恥骨海綿體肌收縮可使陰莖強直性勃起,而球海綿體肌的是射精所必需的。

腰骶段勃起中樞的作用是對大腦下達的刺激性或抑制性調節信號與外周勃起反射信息進行整合,其中主要的介質是5-羥色胺(serotonin, 5-HT)。5-HT對男性性行爲的影響取決於其結合的受體,既可是興奮性作用,也可是抑制性作用。用5-HT選擇性的激動劑和阻滯劑的試驗結果顯示,5-HT1A 和5-HT1B受體介導勃起抑制信號,而5-HT2C受體介導勃起興奮信號[1]。曲唑酮(trazodone)的代謝物mCPP能誘發鼠的陰莖勃起,前者是5-HT2C 受體的激動劑,也是5-HT1A 受體的拮抗劑[2]。催產素(oxytocin)由下丘腦的視上核(supraoptic nuclei)和室旁核(paraventricular nuclei,PVN)釋放,也參與脊髓中樞對陰莖勃起的功能的調控。在腰骶段脊髓鞘內注射該藥可使鼠發生陰莖勃起[3]。

大腦內調節勃起的中樞是腦幹的旁鉅細胞核(nucleus paragigantocellularis)、下丘腦的室旁核(PVN)和內側視前區( medial preoptic area,MPOA) 及邊緣系統(limbic system)的杏仁核 (amygdala)和海馬( hippocampus)。目前認爲,大腦內對陰莖勃起發揮中心控制作用的是下丘腦室旁核的催產素能神經遞質系統和一氧化氮(nitric oxide, NO),多巴胺(dopamine)又是其中的主要成員[4]。多巴胺的受體D1和D2 分別位於內側視前區(MPOA)和室旁核(PVN),D1 受體刺激腺苷酸環化酶(由GS蛋白複合物介導),而D2 受體抑制腺苷酸環化酶(由G i蛋白複合物介導)[5]。此外,促黑素(melanocortin)受體的激動劑melanotan Ⅱ也可產生促進人的勃起反應[6]。

陰莖勃起的分子機制是[7]: 各種性刺激作用於陰莖海綿體中NA(nonadrenergic/noncholinergic, 非腎上腺素能非膽鹼能)神經的nNOS(neuronal nitric oxide synthase, 神經源性一氧化氮合酶)及血管內皮細胞的eNOS(endothelial NOS, 內皮源性一氧化氮合酶),後者分解L-精氨酸生成NO(nitric oxide, 一氧化氮)。NO(半期5秒鐘)刺激海綿體平滑肌細胞內的sGC,使GTP轉化爲第二信使cGMP,平滑肌細胞內Ca2+降低,引起平滑肌舒張。細胞內cGMP引起海綿體平滑肌舒張的發生機制仍不完全明瞭,但目前認爲與其活化cGMP依賴性蛋白激酶I(cGMP-dependent protein kinase I, PKG)有關,並可能類似於另一個氣體信號分子一氧化碳(carbon monoxide, CO)[8]。PKG能使海綿體平滑肌細胞中的鈣離子降低,平滑肌舒張。PKG-I(phosphorylates certain proteins and ion channels, resulting in the opening of potassium channel and hyperpolarization of the muscle-cell membrane,sequestration of intracelllar calcium by the endoplasmic reiculum, and blockingof calcium influx by the inhibition of calcium channels)能使海綿體平滑肌細胞中的鈣離子降低平滑肌舒張。

Studies with vascular smooth muscle cells showed that cGMP activates protein kinase G(PKG), which then possible phosphorylates ion channels, resulting in a reduction of intracellular calcium concentration and eventually the relaxation. Two different forms of PKG(PKG-I and PKGII) have been idetified in mammals, but only PKG-I is highly expressed in smooth muscle. PKG-I is exoressed in two isoforms, PKG-Iα and PKG-Iβ,that differ structurally only in the N-terminal. PKG-Iα mRNA is most abundant in lung and placenta, whereas PKG-Iβis pr esent in the urinary bladder.

Ach是副交感神經遞質,陰莖海綿體內皮細胞和平滑肌細胞存在M2和M3受體。β-腎上腺素能受體激動劑(β-adrenergic agonists)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)、降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)和前列腺素(prostaglandin,PG)則是通過刺激海綿體平滑肌細胞膜外的G蛋白偶連受體,活化腺苷酸環化酶(adenylyl cyclase, AC),增加平滑肌細胞的cAMP水平而誘發平滑肌舒張的[9]。細胞內cNMP(cyclic nucleotide monophosphates)可活化cNMP依賴性蛋白激酶A和G,使肌動蛋白-肌原蛋白系統磷酸化,細胞膜上的鈣通道(L-型鈣離子通道,其開放的程度決定於平滑肌的膜電位及通道的磷酸化與否)開放,細胞內Ca2+降低。鈣離子也可以由肌漿網內釋放入胞漿。陰莖動脈和海綿體平滑肌的舒張使陰莖海綿體容量和壓力顯著增加,陰莖充盈延長,硬度增加。同時靜脈迴流受阻而陰莖勃起。PDE5 (type 5 phosphodiesterase, 5型磷酸二脂酶)可水解cGMP變爲無活性的GMP,使平滑肌細胞內Ca2+增加,平滑肌收縮導致陰莖疲軟。

α-腎上腺素能神經遞質(alpha-adrenergic,與細胞膜表面的α1受體結合,激活磷脂酶C-PLC,PLC催化二磷酸肌醇磷脂-PIP2轉化爲三磷酸肌醇-IP3和二脂酰甘油-DAG,IP3和DAG是細胞內第二信使,IP3可使肌漿網內的鈣離子釋放入胞漿,而DAG可以激活蛋白激酶C-PKC。PKC可以通過使L-型鈣離子通道而使其開放,鈣離子內流。PKC還可關閉鉀通道及增加肌纖維對鈣離子的敏感性)、內皮素(endothelin)、血管緊張素(angiotensin)及血栓素A2 (thromboxane A2)等收縮因素與NO、VIP、CGRP、PG、cAMP和cGMP等舒張因素的平衡關係決定了陰莖海綿體平滑肌細胞的張力。海綿體平滑肌細胞間的縫隙連接(gap junction,connexon,人類連接小體43)可使平滑肌的舒張介質鈣、鉀離子和cAMP、cGMP在細胞間交流,使所有平滑肌細胞協同舒張[10]。

鉀離子通道有多種,其中最重要的是maxi-K和KATP通道。maxi-K通道的活性受PGE1和NO前體的影響(使其開放),使細胞膜電位超極化,引起鈣離子通道的關閉,減少鈣離子內流。KATP通道的作用也受第二信使的調節。鉀離子通道的作用就是控制膜電位,影響平滑肌細胞的張力。鉀通道開放劑治療ED。陰莖海綿體平滑肌的張力是由細胞內外離子運動及其動態平衡決定的。鉀離子通過多種鉀通道的外流,可產生超極化狀態,誘發海綿體舒張。此外鉀通道調節的超極化還可通過L-型壓力依賴性鈣通道,抑制鈣離子的跨膜內流,也能引發平滑肌舒張。鈣敏感型鉀通道(如KCa通道)和KATP通道也可調節平滑肌的張力。數種鉀通道的調節劑體外試驗顯示可引起離體海綿體平滑肌舒張,並能誘發勃起[39]

二、 中樞作用藥物

(一)5-羥色胺(serotonin, 5-HT)受體阻滯劑如前所述,曲唑酮(trazodone)是5-HT2C 受體的激動劑,也是5-HT1A 受體的阻滯劑。該藥除作用於中樞神經系統外,還能阻斷α2受體,作用機制複雜。曲唑酮對非器質性勃起功能障礙的有效率是65%,對照安慰劑組僅爲13.6%。但最近的一項隨機、雙盲研究中,34例非器質性ED患者經曲唑酮(200mg/天)或安慰劑治療4周後結果發現,兩組在性慾的改變、晨間勃起及陰莖勃起的持續時間等均無顯著差異。作者認爲曲唑酮(200mg/天)對非器質性ED患者的性功能沒有作用[11]。

(二)催產素(oxytocin)

催產素由下丘腦的視上核(supraoptic nuclei)和室旁核(paraventricular nuclei)釋放,也參與脊髓中樞對陰莖勃起的功能的調控,在腰骶段脊髓鞘內注射該藥可使鼠發生陰莖勃起[3]。該藥的臨牀觀察在進行中。

(三)多巴胺受體激動劑(dopamine receptor agonists)

阿撲嗎啡(apomorphine,Uprima, Abbott; Ixense, Takeda)是D1/D2 受體激動劑,可有效改善多種原因的ED患者的陰莖勃起功能。在阿撲嗎啡舌下含服劑(apomorphine SL,)的 III期臨牀交叉雙盲試驗中,854名男子(18~70歲,其中有中、重度ED的佔74.1%,合併高血壓者爲31%,有冠心病、血脂異常和糖尿病者均爲16%)共服藥8263片(每片分別爲2 mg和4 mg)。結果顯示,服藥(4 mg)後10~25分鐘,治療組男子在半數以上(54.4%)的性交過程中均能獲得足以完成性交的陰莖勃起,顯著高於對照組(33.8%)。該藥常見的副反應是噁心,偶爾也會發生昏厥[12]。另一項歷時8周的多中心、雙盲臨牀試驗中,569例患者被隨機分爲4組:最佳劑量組(起始劑量爲2 mg,而後在前4周內根據需要增量或減量,後4周維持最佳劑量);固定劑量組(2個,分別服藥5 mg和6 mg)和對照組。療效評價方法是由患者及其配偶填寫問卷,包括國際勃起功能評分(International Index of Erectile Function ,IIEF)和性功能簡要問卷(Brief Sexual Function Inventory,BSFI)。結果提示,所有apomorphine SL治療組(最佳劑量組和固定劑量組)患者有效勃起的比例(48%~53%)均顯著高於對照組(35%), 常見的副反應也是噁心。結論認爲apomorphine SL的最佳劑量是2 mg和4 mg[13]。

(四)促黑素(melanocortin)受體的激動劑

非選擇性促黑素(melanocortin)受體的激動劑melanotan Ⅱ也可促進人的勃起反應。在一項有10家單位參與的雙盲、空白對照的臨牀研究中,在爲患者皮下注射Melanotan II(0.025 mg/kg)同時VSS-Rigiscan監測6小時,並以問卷形式評價性慾水平和副反應情況。結果發現, 注射Melanotan II 19次中有12次可誘發患者陰莖勃起,而對照藥物注射21次只有1次誘發陰莖勃起。治療組患者陰莖勃起硬度指數爲6.9(0~10),平均勃起(硬度80%以上)時間爲45.3分鐘,而對照組僅爲1.9分鐘;服用Melanotan II後的性慾水平也顯著高於對照組。Melanotan II常見的副反應是噁心,發生率是4/19[14]。另一項雙盲對照研究中,20例心理性和器質性ED患者接受了Melanotan II(0.025 mg/kg)注射治療。結果顯示,在沒有性刺激的情況下,Melanotan II可使其中17例患者產生陰莖勃起,陰莖頭部硬度(80%以上)維持時間平均爲4鍾。有68%(13/19)次Melanotan II治療後患者性慾增加1對照組僅爲19%(4/19)Melanotan II治療常見的副反應是噁心和打呵欠,噁心的發生率是12.9%。結論認爲Melanotan II是陰莖勃起的有效啓動劑,有必要進一步驗證其治療陰莖勃起功能障礙的功效[15]。

三、 外周作用藥物

α-腎上腺素能受體阻滯劑(α-Adrenoceptor antago nists)

去甲腎上腺素主要作用於交感神經節後的α1-腎上腺素能受體,控制着陰莖海綿體平滑肌及陰莖海綿體血管的張力,起抑制勃起和促進勃起消退的作用。節前的α-腎上腺素能受體和節後的α2腎上腺素能受體在陰莖勃起調控中的作用仍不清楚。海綿體組織中表達三種α1-腎上腺素能受體亞型,α1A、α1B和α1D,並以α1A和α1D爲主 [16]。但實驗及臨牀觀察結果顯示,非選擇性α-腎上腺素能受體阻滯劑酚妥拉明(phentolamine),既能阻滯所有的α-腎上腺素能受體,又可去除節前α-腎上腺素能受體對NO釋放的抑制作用,促進陰莖的勃起作用。Angulo等報告酚妥拉明與左旋精氨酸(L-arginine)聯應用,對離體的兔陰莖海綿體平滑肌可產生協同舒張作用[17]。兩藥均已被用於治療陰莖勃起功能障礙臨牀驗證中,相信不久後能有很好的結果。α1-和α2-腎上腺素能受體阻滯劑Vasomax(酚妥拉明mesylate)口服後吸收快,血藥濃度在30 min~60 min時達到峯值,半衰期約爲5~7 hr。該藥蛋白結合率低,主要經尿、便排泄。Vasomax 能顯著改善ED患者的IIEF積分,服藥者性交的成功率也較對照組高。其常見的不良反應是鼻塞(10%)、頭痛(3%)、眩暈(3%)、心動過速(3%)和噁心(1%),發生率與劑量相關[18]

育亨賓(yohimbine)也是α1-和α2-腎上腺素能受體阻滯劑,在治療ED方面具有雙重作用:首先阻滯中樞神經系統內α2-腎上腺素能受體(或非腎上腺能作用),有利於性喚起;還有阻滯海綿體內的α1-腎上腺素能受體,誘發陰莖勃起[19]。

內皮素受體阻滯劑(Endothelin receptor antagonists)

陰莖組織血管內皮和海綿體平滑肌分泌的內皮素-1,直接作用於血管和海綿體平滑肌,參與了海綿體平滑肌收縮的控制。人陰莖海綿體平滑肌表達兩種內皮素受體,ETA 和ETB[20]。前者通過兩條途徑誘導海綿平滑肌收縮,一是直接引發平滑嫉收縮,二是干擾NO信號轉導[21]。因而內皮素阻滯劑治療勃起功能障礙可有雙重作用。ETA的阻滯劑ABT-627有望成爲治療ED有前途的藥物。

血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(Angiotensin Ⅱ receptor antagonists)和血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-conve rting enzyme inhibitors,ACEIs)

陰莖海綿體分泌的血管緊張素Ⅱ,通過其受體AT1也參與了海綿體平滑肌收縮的調控。狗試驗中,海綿體注射血管緊張素Ⅱ可引起勃起組織收縮,勃起消退。反之,注射血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑Losartan能使海綿體平滑肌舒張,陰莖勃起[22]。提示血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑有望成爲治療勃起功能障礙的藥物。用Losartan治療單純高血壓和合並ED的高血壓患者各82例(30~65歲),共12周(50~100 mg/天)。結果發現Losartan治療後,患者性生活的滿意率由7.3%升至58.5%,高性生活頻率的比例由40.5%增至62.3%。Losartan治療結束時,只有11.8%患者自述性功能有改善。結論認爲Losartan能改善高血壓患者的性生活滿意度和性生活頻率,但對患者性功能的影響不明顯[23]。Becker等[24] 認爲陰莖海綿體平滑肌的張力,部分是由緩激肽性舒張因素和血管緊張素性收縮因素之間的平衡關係決定的,降低血中的血管緊張素水平可能促進陰莖海綿體舒張,因而血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEIs)有望成爲治療高血壓病伴發的陰莖勃起功能障礙。

膽鹼能受體激動劑(Cholinergic agonists)

支配陰莖組織的副交感神經分泌的乙酰膽鹼,是海綿體平滑肌的舒張因子。其作用通過抑制收縮因子的作用(如去甲腎上腺素)和促進舒張因子(NO、VIP等)作用實現。理論上講,膽鹼能受體激動劑或擬膽鹼能藥物均可能成爲治療ED的藥物[25]。

血管活性肽(Vasoactive peptides)

研究最多的是血管活性腸多肽(vasoactive intestinal polypeptide, VIP)及其受體(Ⅰ型和Ⅱ型)。VIP的作用由G蛋白偶連,激活腺苷酸環化酶(adenylate cyclase, AC)並使細胞內cAMP濃度增加,後者活化cAMP依賴性蛋白激酶,使海綿體平滑肌舒張。儘管有理論依據,但海綿體注射VIP、PACAP 對陰莖勃起的影響仍不確定[26]。降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)在貓的試驗和ED患者的治療中顯示了其有促進陰莖勃起的作用[27]。

前列腺素類藥物(Prostanoids)

花生四烯酸的代謝物,前列腺素(prostaglandins, PGs)和血栓素(thromboxanes, TXs)對陰莖海綿體平滑肌有旁分泌調控作用[28] 。其中PGF2 和TXA2通過刺激FP和TX受體,引發海綿體平滑肌收縮,而PGE1和PGE2結合EP受體可活化腺苷酸環化酶,使平滑肌細胞內cAMP增加,平滑肌舒張[29]。此外,PGE1還可通過抑制去甲腎上腺素的釋放而誘導平滑肌舒張。不幸的是,前列腺素可上調轉化生長因子-1(transforming growth factor-1, TGF1)介導的膠元合成,使陰莖海綿體發生纖維化[30]。

前列腺素類藥物與其受體結合後的信號轉導由G蛋白偶連,並涉及多個通路,但以cAMP爲主。因而該類藥物治療ED的靶位也是cAMP,除已廣泛應用的PGE1外,forskolin是cAMP信號通路激動劑的代表,與PGE1聯合應用有協同作用適用於對傳統的三聯藥物(papaverine、酚妥拉明和PGE1)無效的患者[31]。

一氧化氮信號效應劑(Nitric oxide cascade effecto rs)

NO-cGMP-PKG信號鏈中的多個環節均可成爲治療ED的靶位,包括一氧化氮合酶(NOS)、NO的供體林沙多明(linsidomine)、NO合成的前體左旋精氨酸(L-arginine)及含cGMP的藥物等。近來已發現,一些神經生長素如somatomedins和neuroimmunophilins等可使鼠損傷的NOS神經和勃起功能恢復正常[32]。含cGMP的化合物、林沙多明和硝普鈉直接注射人陰莖海綿體組織均可誘發勃起反應,但不持久,原因是它們不能放大並傳播效應信號。新的突破是已開發出亞硝基化的腎上腺素能受體阻滯劑,如NMI-187和NMI-221,兩者極有希望成爲治療ED的有效藥物[33]。早期的治療嘗試提示,左旋精氨酸可作爲口服藥物治療ED。最近的研究結果發現,內源性左旋精氨酸缺乏者對該藥補充治療更爲有效。另一項有趣的探索是通過抑制左旋精氨酸降解酶的活性,來增加左旋精氨酸在陰莖組織中的濃度[34]。人II型精氨酸酶(arginase II)與NOS的作用底物相同,通過競爭能下調NOS的作用,減少NO的合成。合併糖尿病的ED患者海綿體中II型精氨酸酶基因、蛋白及酶活性均增高,影響NO的生成。其作用可被2-氨基-6-硼己烷酸(2S-amino-6-boronohexanoic acid ,ABH)逆轉,後者也有望成爲治療ED的藥物[35~36]。

PDE5抑制劑(phosphodiesterase type 5 inhibito s)

重點是開發藥效更高,選擇性更強的PDE5的抑制劑,如IC351(Tadalafil, Cialis?,Lilly-ICOS; PDE5:IC50=0.94nmol/L)、T-1032、pyrazolopyridines和泛地那非(vardenafil,Nuviva?,Bayor; PDE5:IC50=0.7nmol/L)等。在一項多中心、雙盲、空白對照試驗中,179例患者(平均年齡56歲)接受了IC351 (2、5、10或25 mg)治療。結果顯示除2 mg組外,IC351能顯著改善患者的IIEF-Q3(問題3:性交時維持勃起能力)和IIEF-Q4(問題4:性交至完畢時維持勃起的能力),藥效長達24小時。IC351治療最常見的不良反應是頭痛和消化不良,治療中患者化驗檢查、心電圖和血壓等無明顯變化[37]。

Vandenafil 是Bayer公司開發的高效PDE5抑制劑,已證實其能在NO前體物存在的條件下誘發兔陰莖勃起。Klotz等[38]報告用vardenafil(10mg或20mg,單劑口服)治療21例ED患者,試驗採用隨機、雙盲交叉方式進行。服藥後,所有患者均接受VSS(visual sexual stimulation)-RigiScan檢測。結果顯示,低劑量vardenafil(10mg)患者較服用安慰劑的患者勃起(硬度>60%)持續時間增加24.4 min(陰莖根部)和24.8 min(陰莖頭部);高劑量vardenafil(20 mg)患者較安慰劑組患者勃起(硬度>60%)持續時間增加37.2 min(陰莖根部)和28.7 min(陰莖頭部)。單劑vardenafil(10 mg和20 mg)服用後達到最大血藥濃度時間(tmax)分別平均爲0.9 hr和0.7 hr,達峯後藥物濃度半數遞減時間分別爲4.2 hrs和3.9 hrs。藥物的不良反應主要是輕度的血壓下降和心率加速,未觀察到心電圖和化驗指標的變化。提示vardenafil有望成爲新一代治療ED的口服藥物。PDE5抑制劑的尿道製劑正在實驗中。

鉀通道調節劑(Potassium channel modulators)

陰莖海綿體平滑肌的張力是由細胞內外離子運動及其動態平衡決定的。鉀離子通過多種鉀通道的外流,可產生超極化狀態,誘發海綿體舒張。此外鉀通道調節的超極化還可通過L-型壓力依賴性鈣通道,抑制鈣離子的跨膜內流,也能引發平滑肌舒張。鈣敏感型鉀通道(如KCa通道)和KATP通道也可調節平滑肌的張力。數種鉀通道的調節劑體外試驗顯示可引起離體海綿體平滑肌舒張,並能誘發勃起[39]。

四、 前景展望

伴隨陰莖勃起調控機制和有關神經遞質的深入研究,針對多種新一代α-腎上腺素能受體阻滯劑、內皮素受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、血管活性肽 、PDE5抑制劑及法國非果FIGRA素等藥物有效性與安全性的驗證正在進行中,目標是開發出起效更快,選擇性更強,作用更強更持久的治療勃起功能障礙的藥物。


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