帶狀皰疹和帶狀皰疹後神經痛的治療

 

      帶狀皰疹是潛伏在脊神經後根感覺神經節或顱神經節內的水痘皰疹病毒(vericella-zoster virus，VZV)再激活所致，水痘－帶狀皰疹病毒可以引起兩種不同的疾病綜合徵：水痘和帶狀皰疹。初期感染表現爲水痘(vericella 0r chickenpox)，通常發生在易感的兒童；潛伏在脊神經後根神經節內的病毒再激活，導致皮膚出疹和疼痛，稱爲帶狀皰疹(herpes zoster or shingles)。皰疹消退後仍長期遺留自發性疼痛，痛覺異常，痛覺敏感或感覺改變，稱爲帶狀皰疹後神經痛(postherpetic neuralgia，PHN)。帶狀皰疹和PHN仍然是難治性疼痛，儘管對其病理生理和臨牀表現等各個方面有了新的認識，但在很大程度上我們仍然不能預防和有效地治療帶狀皰疹的疼痛，尤其是PHN，這也是今後我們要亟待解決的課題之一。 臨牀表現 帶狀皰疹的臨牀表現各異，但至少有兩點相同：皮疹和疼痛。皮疹的特點爲首先出現紅色斑丘疹或丘疹，24-48小時逐漸發展成清晰的皰疹叢、疼痛性囊狀小泡或大皰皮疹，3－5天后變爲膿皰，進一步發展成膿皰疹和潰瘍；皰疹1－2周結痂；2－4周癒合，多遺留疤痕和永久性色素沉着。疼痛是急性帶狀皰疹的最常見症狀，事實上，所有帶狀皰疹的病人都有程度不同的疼痛，疼痛可發生在皮疹出現之前數天或數週，疼痛與皰疹也可同時出現。極少數病人爲非典型性皰疹，偶見只有皮節疼痛，而無皮疹出現。疼痛的性質通常爲“銳痛”或“刺痛”，灼痛爲常見的疼痛性質，90％病人表現有痛覺異常[4]。感覺過敏（hyperthesia），感覺遲鈍(hypothesia)，觸物感痛(dysthesia)和異常疼痛 (allodynia)。    帶狀皰疹的治療  

   帶狀皰疹的治療原則是促進皰疹的癒合，縮短病程，緩解疼痛，預防併發症；對於免疫功能異常的病人，還應當預防和減少病毒的擴散。急性帶狀皰疹需要綜合治療包括基礎治療，藥物治療，神經阻滯，物理治療和特殊治療等。    藥物治療包括抗病毒，抗抑鬱，糖皮質激素，阿片類藥物和體表製劑，常用藥物見表1。
   目前常用的抗病毒藥物有萬乃洛韋（valacyclovir），泛昔洛韋（Famciclovir），阿昔洛韋（Acyclovir），皰疹出現後72小時內，應用抗病毒藥物可特異性緩解帶狀皰疹的症狀和體徵，縮短病毒的傳播期，加快皰疹的癒合，減輕疼痛的程度和疼痛期。臨牀上萬乃洛韋和泛昔洛韋比阿昔洛韋更有效，免疫缺陷的病人更容易發生併發症，多需要靜脈輸注阿昔洛韋；對於帶狀皰疹性眼炎應當儘早應用抗病毒藥物，以減少後期發生眼部併發症。萬乃洛韋產生的血藥濃度是口服阿昔洛韋的3－5倍。常用劑量每8小時1000mg。但延長萬乃洛韋的服用期從7天到14天，並無增加任何療效。泛昔洛韋常用劑量爲每8小時500mg，臨牀上，萬乃洛韋和泛昔洛韋療效相當，故在治療急性帶狀皰疹時首選。阿昔洛韋，萬乃洛韋和泛昔洛韋臨牀應用都很安全，病人耐受性很好。幾無禁忌症，對腎功能不全的病人需要調整劑量；妊娠婦女慎用。
   腎上腺糖皮質激素應當與抗病毒藥物聯合應用，可縮短病期，加速皰疹的癒合，緩解疼痛，減少鎮痛藥物的應用，提高生活質量。除口服給藥外，可加入阻滯用藥中，進行皮下、神經幹，神經根阻滯；也可加入PCA液體中。常用藥物包括得寶鬆，曲安奈德和甲強龍等。腎上腺糖皮質激素禁用或慎用於糖尿病和潰瘍病病人。
   阿片類藥物對於帶狀皰疹性疼痛有一定的療效，但效果不佳。抗驚厥藥物對神經病理性疼痛有效，尤其是電擊樣疼痛和刺痛，目前認爲咖巴噴叮效果較好。體表製劑辣椒素耗竭P物質達到鎮痛。5％利多卡因貼劑或乳膠表面應用也可緩解疼痛，減輕異常疼痛，其作用機制與抑制神經末梢的鈉通道有關。臨牀上，必須提供24小時的鎮痛治療，神經阻滯可有效地緩解疼痛，包括表面麻醉，局部浸潤，神經幹阻滯，交感神經阻滯和硬膜外阻滯[3]。劇烈疼痛病人可應用緩釋阿片類藥物，例如奧施康定，美施康定，美菲康和透皮芬太尼貼劑。    二、帶狀皰疹後神經痛的診療
   帶狀皰疹與帶狀皰疹後神經痛的時間界限是人爲制定的，尚無統一的標準，可從4周，6周，8周到6個月不等。臨牀上，有人將皰疹出現後疼痛持續超過1個月定爲帶狀皰疹後神經痛，其中大部分病人在隨後的1－2個月內，疼痛逐漸減輕。疼痛超過4個月考慮爲慢性帶狀皰疹後神經痛，一般來說，帶狀皰疹後神經痛的疼痛至少3－6個月。最近多將帶狀皰疹分爲急性帶狀皰疹疼痛（皰疹出現後30天），亞急性帶狀皰疹疼痛（皰疹出現後30－120天）和帶狀皰疹後神經痛（皰疹出現後疼痛至少持續120天）。也有人將帶狀皰疹疼痛定義爲“帶狀皰疹相關的疼痛”，包括從疼痛發生到疼痛消失。帶狀皰疹後神經痛也可在急性帶狀皰疹疼痛消失一段時間後再發生[6]。
   臨牀表現  疼痛通常爲持續性灼痛，少數病人爲波動性疼痛或絞痛。疼痛的特點是從後中線沿着單一的皮膚節段向腹側播散，一般來說疼痛以單一的神經節段爲主，雖然有時累及上下的神經節段。在疼痛的區域可發生痛覺減退（hypalgesia），感覺異常（paresthesia）和感覺過敏（hyperesthesia）[1]。
   PHN病人的疼痛，在臨牀上有兩個明顯不同的表現類型：（1）有些病人在疼痛區域僅有很輕微的感覺缺失，而異常疼痛非常嚴重，稱爲 “刺激性傷害感受器”（irritable nociceptor）型神經病理性疼痛；（2）有些病人有不同程度的異常疼痛，疼痛的最大區域超出了疤痕範圍，並有明顯的感覺缺失，屬於“傳入神經阻滯”（deafferentation）型神經病理性疼痛。此兩種病人對在最疼痛區域內皮下注射局麻藥物的反應明顯不同，有異常性疼痛和保留有感覺的病人可獲得明顯鎮痛效果；而有明顯感覺缺失的病人則無鎮痛效果。這兩種感覺異常的類型可以在同一個病人的不同皮膚區域存在或同一部位重疊存在。
   帶狀皰疹後神經痛的病理生理機制 

   至少有三種病理生理機制參與了PHN的疼痛：（1）初級傳入感受器的解剖形態完整，但處於異常極度活躍的狀態，在產生疼痛和維持異常性疼痛中起着重要作用；可用“刺激性傷害感受器”來描述這種功能異常，但解剖完整的初級傳入感受器。（2）異常性疼痛和廣泛性C纖維變性同時存在，此種異常性疼痛系皮膚內完整的、低閾值Aβ纖維的“芽突”進入到脊髓后角的表層，直接與二級疼痛傳遞神經元連接所致，即這些病人的動態機械性異常疼痛系因異常的中樞連接所致。（3）在明顯感覺缺失，但無異常性疼痛的區域，表現有持續的疼痛，即感覺缺失性疼痛。這些病人系傳入阻滯引發了中樞神經系統中疼痛傳遞神經元活性的狀態的改變。儘管後兩種機制是間接性的，主要來自動物實驗，但可以肯定PHN有許多獨立的病理生理機制參與。事實上，對於個體病人的疼痛都存在一個以上的機制，而且這些引發疼痛的機制在PHN的疾病過程中還可以發生變化。
   診斷  

   帶狀皰疹後神經痛的臨牀診斷多不困難，因爲大部分病人均可回憶在受損的皮膚出現過疼痛和皰疹，在受損部位遺留有皰疹癒合後的色素沉着和瘢痕也有助於診斷。診斷最困難的是具有帶狀皰疹後神經痛的疼痛特點，而無帶狀皰疹的病史，稱爲類似帶狀皰疹的皰疹或無皰疹的帶狀皰疹。帶狀皰疹後神經痛的臨牀診斷標準：1）有急性帶狀皰疹的病史；2）持續的灼痛，絞痛或酸脹痛（aching）；3）間斷性銳痛；4）各種感覺異常，包括異樣感覺；5）痛覺異常；6）疼痛持續時間超過120天。
   帶狀皰疹後神經痛的治療  

   PHN是一個複雜的疾病狀態，單一的藥物治療只能作用於疼痛的某一機制，效果多不佳；神經阻滯，包括局部浸潤，神經幹，神經節和椎管內阻滯，對於急性帶狀皰疹疼痛的治療效果肯定，但對於PHN值得進一步探討；因此，需要綜合治療，包括心理學和行爲學治療，尤其是對於頑固性疼痛以及長期遭受PHN折磨的病人。
   目前PHN的治療尚無確切和規範的治療方法，許多方法用於PHN的治療，但病人對各種方法的反應差異很大，效果不一。藥物治療主要集中在作用於精神的藥物和抗驚厥藥物（表2）。咖巴噴叮目前爲PHN治療的第一線藥物，此藥的副作用比抗抑鬱藥物小，短期應用有效，病人耐受性也好，最大劑量可用到3500mg/天；但長期應用和個體化用藥仍然需要進一步的臨牀試驗和探討。阿密曲替林（amitriptyline）對灼痛有效，而抗驚厥藥物對刺痛或針刺樣疼痛有效，吩噻嗪類藥物（羥哌氟丙嗪，fluphenapine）對觸物感痛（dysesthesia）有效。局部或區域性神經阻滯，包括軀體和交感神經阻滯，尤其是持續硬膜外阻滯或交感神經阻滯對“刺激性傷害感受器”型神經病理性疼痛有一定效果；而對於“傳入神經阻滯”型神經病理性疼痛效果不佳。各種體表製劑也可短期緩解PHN，包括利多卡因，辣椒素等。
   其他治療方法包括：物理治療超激光和經皮電刺激如前所述；交感神經節毀損性阻滯；靜脈或椎管內PCA；靜脈或局部注射氯胺酮；非選擇性NMDA受體拮抗劑等有不同的療效。超聲波，神經根切斷術和交感神經切斷術，脊神經後根進入區毀損術等治療PHN效果不佳。今後需要我們進一步探討那種藥物對那種疼痛和病人最有效，那些治療方法組合，在何種情況下可有效的緩解疼痛，如何組合藥物，介入和心理學治療方法。    PHN最理想的治療方法可能是預防其發生，但目前的臨牀治療尚不能有效預防其發生。美國帶狀皰疹預防研究組對38546例60歲以上的病人進行了減毒的Oke/Merck VZV活疫苗預防試驗。此種活疫苗可以減低60歲以上老年人帶狀皰疹發病率61.1%, 減少帶狀皰疹後神經痛的發病率66.5%；並明顯減輕帶狀皰疹病人的疼痛和伴隨症狀。預防作用的可能機制爲活疫苗促進了人體對VZV病毒的免疫力。兒童用的Oks系的減毒疫苗並不能明顯增強老年人T細胞的反應，同時，臨牀上還應當確定疫苗的保護期，是否需要多次加強免疫。儘管VZV再激活引起的帶狀皰疹並非致命性疾病，但是帶狀皰疹和帶狀皰疹後神經痛可嚴重影響老年病人的生活質量，需要我們積極的預防和治療。
表1. 治療帶狀皰疹的常用藥物    藥物                                常用劑量           最大劑量     次／天   用藥天數         抗病毒藥物
                阿昔洛韋                        200mg                        800mg                        5                 7－10
                萬乃洛韋                        500mg                        1000mg                        3                         7
                泛昔洛韋                        250mg                        500mg                        3                         7                 考的鬆                                40－60mg/d                                                                3周內逐漸減量                 非甾體                         奧施康定                30mg                                                        2
                        美施康定                30mg                                                        2                 三環類
                        阿米替林                12.5-25mg                75-200mg              1                 加巴噴叮                        100-300mg                1200mg                3         逐漸加量100-300mg                 卡馬西平                        100mg                        300mg                        3    逐漸加量100mg                 阿昔洛韋軟膏
                5％利多卡因                        3貼(700mg)                                                 4-12h
表2. 用於PHN治療的藥物（12） 抗抑鬱藥 抗癲癇藥物 局麻藥抗心律失常藥物     慢心律 表面製劑     辣椒素 氯壓定
氯胺酮   0.075mg/kg ,iv NMDA（N-methyl-D-aspartate）受體拮抗劑，右美沙芬(dextromethorphan)