【病因、發病機制和自然史】
糖尿病的病因和發病機制極爲複雜，至今未完全闡明。不同類型糖尿病的病因不盡相同，即使在同一類型中也存在着異質性。總的來說，遺傳因素及環境因素共同參與其發病過程。
（一）l型糖尿病
絕大多數T1DM是自身免疫性疾病，遺傳因素和環境因素共同參與其發病過程。某些外界因素作用於有遺傳易感性的個體，激活T淋巴細胞介導的一系列自身免疫反應，引起選擇性胰島β細胞破壞和功能衰竭，體內胰島素分泌不足進行性加重，導致糖尿病。
1．多基因遺傳因素 T1DM多基因遺傳系統至少包括IDDM1/HLA、IDDM2/INS 5’ VNTR以及IDDM3～IDDM13和IDDM15等。其中IDDM 1和IDDM2分別構成T1DM遺傳因素的42％和10％，IDDM 1爲T1DM易感性的主效基因，其他爲次效基因。
HLA是一種細胞表面的糖蛋白，由HLA複合體所編碼。HLA複合體位於人類第6對染色體短臂，其功能基因可被分爲三類：I類基因包括HLA-A、B、C等；Ⅱ類基因包括HLA-DR、DQ和DP等；Ⅲ類基因主要編碼補體、腫瘤壞死因子（TNF）等。HLA-經典I類及Ⅱ類分子均爲抗原遞呈分子，可選擇性結合抗原肽段，轉移到細胞表面，被T淋巴細胞受體所識別，啓動免疫應答反應。IDDM1包含HLA區域與T1DM關聯的一組連鎖位點，主要是HLA-DRB1、DQA1和DQB1，它們的易感或保護效應強弱不等，IDDM1關聯是HLA-DRB1、DQA1和DQB1的綜合效應。由於HLA複合體是一組緊密連鎖的基因羣，這些連鎖在一條染色體上的等位基因構成一個單倍型（haplotype），在遺傳過程中，HLA單倍型作爲一個完整的遺傳單位由親代傳給子代，更能反映與T1DM的關聯，不同民族、不同地區報道的與T1DM易感性關聯的單倍型不盡相同。
IDDM2/INS 5’ VNTR是T1DM第二位重要的基因，它是胰島素基因（INS）旁5’調控區轉錄起始點前一可變數量的串聯重複序列（5’VNTR）。根據串聯重複單位的數目可將VNTR分爲I類、Ⅱ類及Ⅲ類等位基因。I類短VNTR與對T1DM的易感性有關，Ⅲ類長VNTR與對T1DM的保護性有關。認爲後者的顯性保護效應與其誘發自身免疫耐受有關。
T1DM存在着遺傳異質性，遺傳背景不同的亞型其病因及臨牀表現不盡相同。
2．環境因素
（1）病毒感染：據報道與T1DM有關的病毒包括風疹病毒、腮腺炎病毒、柯薩奇病毒、腦心肌炎病毒和鉅細胞病毒等。病毒感染可直接損傷胰島β細胞，迅速、大量破壞β細胞或使細胞發生微細變化、數量逐漸減少。病毒感染還可損傷胰島β細胞而暴露其抗原成分、啓動自身免疫反應，這是病毒感染導致胰島β細胞損傷的主要機制。
（2）化學毒性物質和飲食因素：鏈脲佐菌素和四氧嘧啶糖尿病動物模型以及滅鼠劑吡甲硝苯脲所造成的人類糖尿病可屬於非自身免疫性胰島β細胞破壞（急性損傷）或自身免疫性胰島β細胞破壞（小劑量、慢性損傷）。母乳餵養期短或缺乏母乳餵養的兒童T1DM發病率增高，認爲血清中存在的與牛乳製品有關的抗體可能參與β細胞破壞過程。
3．自身免疫 許多證據提示T1DM爲自身免疫性疾病：①遺傳易感性與HLA區域密切相關，而HLA區域與免疫調節以及自身免疫性疾病的發生有密切關係；②常伴發其他自身免疫性疾病，如橋本甲狀腺炎、艾迪生病等；③早期病理改變爲胰島炎，表現爲淋巴細胞浸潤；④許多新診斷患者存在各種胰島細胞抗體；⑤免疫抑制治療可預防小劑量鏈脲佐菌素所致動物糖尿病；⑥同卵雙生子中有糖尿病的一方從無糖尿病一方接受胰腺移植後迅速發生胰島炎和β細胞破壞。在遺傳的基礎上，病毒感染或其他環境因素啓動了自身免疫過程，造成胰島β細胞破壞和T1DM的發生。
（1）體液免疫：已發現90％新診斷的T1DM患者血清中存在胰島細胞抗體，比較重要的有胰島細胞胞漿抗體（ICA）、胰島素自身抗體（IAA）、穀氨酸脫羧酶（GAD）抗體和胰島抗原2（IA-2）抗體等。胰島細胞自身抗體檢測可預測T1DM的發病及確定高危人羣，並可協助糖尿病分型及指導治療。GAD抗體和IA-2抗體還可能通過“分子模擬”機制，導致胰島β細胞損傷。
（2）細胞免疫：在T1DM的發病機制中，細胞免疫異常更爲重要。T1DM是T細胞介導的自身免疫性疾病，免疫失調體現在免疫細胞比例失調及其所分泌細胞因子或其他介質相互作用紊亂，其間關係錯綜複雜，現人爲將其簡單分爲三個階段：
1）免疫系統的激活：指T淋巴細胞與胰島B細胞的相互識別、接觸及免疫細胞的激活。當免疫耐受遭到破壞時，胰島β細胞自身成分可能被當成抗原物質；或在環境因素作用下，病毒感染、化學毒物或食物因素直接或間接使胰島8細胞自身抗原得以表達或因細胞損傷而被釋放出來。抗原被巨噬細胞攝取、加工，所形成的多肽片段與巨噬細胞內HLAⅡ類分子的肽結合區結合成複合物，轉運至巨噬細胞膜表面，被提呈給輔助性T淋巴細胞（Th）。巨噬細胞和Th在此過程中被激活，釋放干擾素（IFN）-γ、白介素（IL）-1β和各種細胞因子，募集更多的炎症細胞，產生免疫放大效應。
2）免疫細胞釋放各種細胞因子：Th按照所分泌淋巴因子不同分爲Th1和Th2兩個亞類。Thl主要分泌IL-2、IL-1、TNF-α、TNF-β、INF-γ等；Th2主要分泌IL-4、IL-5和IL-10等。各種細胞因子在胰島自身免疫炎症反應及β細胞殺傷中發揮不同作用。總的來說，有的細胞因子促進胰島炎症反應，大量破壞β細胞，如IL-12、IL-2、INF-γ等；有的細胞因子下調自身免疫性，對β細胞有保護作用，如IL-4、IL-10等；有的細胞因子表現爲雙向作用，如IL-1和TNF-α，但當它們在外周血及局部組織中濃度顯著增高時，主要表現爲β細胞損傷作用；細胞因子之間還可產生協同效應。上述提示Th1和Th2之間存在相互調節和制約的關係，T1DM患者Th1及其細胞因子比例增高，Th2及其細胞因子比例降低，免疫調節紊亂與T1DM發病有密切關係。
3）胰島β細胞損傷的機制：免疫細胞通過各種細胞因子（如IL-1β、TNF-α、INF-γ等）或其他介質單獨或協同、直接或間接造成β細胞損傷，促進胰島炎症形成。T1DM胰島β細胞破壞可由於壞死或凋亡，其中凋亡更爲重要。
4．自然史 T1DM的發生發展經歷以下階段：①個體具有遺傳易感性，在其生命的早期階段並無任何異常；②某些觸發事件如病毒感染引起少量胰島β細胞破壞並啓動自身免疫過程；③出現免疫異常，可檢測出各種胰島細胞抗體；④胰島β細胞數目開始減少，仍能維持糖耐量正常；⑤胰島β細胞持續損傷達到一定程度時（通常只殘存10％β細胞），胰島素分泌不足，糖耐量降低或出現臨牀糖尿病，需用胰島素治療；⑥最後胰島β細胞幾乎完全消失，需依賴胰島素維持生命。
（二）2型糖尿病
T2DM也是複雜的遺傳因素和環境因素共同作用的結果，目前對T2DM的病因仍然認識不足，T2DM可能是一種異質性情況。
1．遺傳因素與環境因素 T2DM是由多個基因及環境因素綜合引起的複雜病，其遺傳特點爲：①參與發病的基因很多，分別影響糖代謝有關過程中的某個中間環節，而對血糖值無直接影響；②每個基因參與發病的程度不等，大多數爲次效基因，可能有個別爲主效基因；③每個基因只是賦予個體某種程度的易感性，並不足以致病，也不一定是致病所必需；④多基因異常的總效應形成遺傳易感性。
環境因素包括人口老齡化、現代生活方式、營養過剩、體力活動不足、子宮內環境以及應激、化學毒物等。在遺傳因素和上述環境因素共同作用下所引起的肥胖，特別是中心性肥胖，與胰島素抵抗和T2DM的發生有密切關係。
2．胰島素抵抗和β細胞功能缺陷 在存在胰島素抵抗的情況下，如果β細胞能代償性增加胰島素分泌，則可維持血糖正常；當β細胞功能有缺陷、對胰島素抵抗無法代償時，就會發生T2DM。胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是T2DM發病機制的兩個要素，不同患者其胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷所具有的重要性不同，同一患者在疾病進展過程中兩者的相對重要性也可能發生變化。
（1）胰島素抵抗：指胰島素作用的靶器官（主要是肝臟、肌肉和脂肪組織）對胰島素作用的敏感性降低。胰島素降低血糖的主要機制包括抑制肝臟葡萄糖產生（HGP）、刺激內臟組織（肝和胃腸道）對葡萄糖的攝取以及促進外周組織（骨骼肌、脂肪）對葡萄糖的利用。
組織中胰島素作用主要涉及胰島素受體及其調節過程、受體後信息傳遞至發揮效應的過程以及影響體脂含量和分佈異常的過程等。遺傳因素可能引起上述生物學過程中有關環節多種基因的多態性或突變，胰島素抵抗可能是多種基因細微變化疊加效應的後果。環境因素中主要爲攝食過多、體力勞動過少導致肥胖（尤其是中心性肥胖），可引起一系列代謝變化和細胞因子的表達異常，如遊離脂肪酸（FFA）、TNF-α、瘦素、抵抗素等增加和脂聯素降低以及慢性內質網應激等，進一步抑制胰島素信號轉導途徑，加重胰島素抵抗。
（2）β細胞功能缺陷：T2DM的β細胞功能缺陷主要表現爲：①胰島素分泌量的缺陷：隨着空腹血糖濃度增高，最初空腹及葡萄糖刺激後胰島素分泌代償性增多（但相對於血糖濃度而言胰島素分泌仍是不足的）；但當空腹血糖濃度進一步增高時，胰島素分泌反應逐漸降低。②胰島素分泌模式異常：靜脈葡萄糖耐量試驗（IVGTT）中第一時相胰島素分泌減弱或消失；口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中早期胰島素分泌延遲、減弱或消失；胰島素脈衝式分泌削弱；胰島素原和胰島素的比例增加等。
影響胰島β細胞分泌胰島素的生物學過程主要包括口細胞胰島素合成及分泌過程、損傷過程以及再生、修復過程。影響上述過程的遺傳因素、各種原因引起的β細胞數量減少、胰島澱粉樣沉積物等均可導致β細胞功能缺陷。低體重兒、胎兒期或出生早期營養不良可損傷口細胞發育。
3．葡萄糖毒性和脂毒性 在糖尿病發生髮展過程中所出現的高血糖和脂代謝紊亂可進一步降低胰島素敏感性和損傷胰島B細胞功能，分別稱爲“葡萄糖毒性（glumotoxicity）”和“脂毒性（lipotoxicity）”，是糖尿病發病機制中最重要的獲得性因素。
脂毒性還可能是T2DM發病機制中的原發性因素。血循環中FFA濃度過高以及非脂肪細胞（主要是肌細胞、肝細胞、胰島β細胞）內脂質含量過多可通過各種有關途徑導致胰島素抵抗性的發生以及引起胰島β細胞脂性凋亡和分泌胰島素功能缺陷。
4．自然史 T2DM早期存在胰島素抵抗而胰島B細胞可代償性增加胰島素分泌時，血糖可維持正常；當β細胞功能有缺陷、對胰島素抵抗無法代償時，纔會進展爲IGR和糖尿病。T2DM的IGR和糖尿病早期不需胰島素治療的階段較長，但隨着病情進展，相當一部分患者需用胰島素控制血糖或維持生命。