我國衛生部08年4月29日公佈的第三次全國居民死亡原因調查顯示：過去30年間，我國肺癌死亡率上升了465%，肺癌已取代肝癌成爲我國惡性腫瘤首位死亡原因。肺癌最主要的治癒手段是根治手術，但NSCLC患者確診時70%不能手術，內科治療尤爲重要。有Meta分析表明，含鉑方案的化療較最佳支持治療能明顯延長晚期NSCLC的生存。ECOG1594一線對比了順鉑/紫杉醇、卡鉑/紫杉醇、順鉑/吉西他濱、順鉑/多西紫杉醇四種第3代含鉑方案，發現有效率17%~21%，到進展時間3.3個月~4.5個月，中位生存期7.4個月~8.2個月，1年生存率31%~36%，兩年生存率10.5%~15.7%，四種化療方案之間沒有顯著性差異。
一線治療方案比較
化療+EGFR-TKI聯合治療
目前有4個隨機對照的Ⅲ期臨牀研究（INTACT1，INTACT2，TALENT和TRIBUTE研究）是EGFR-TKI聯合常規化療治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的臨牀試驗。研究結果均顯示：一線化療與小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）聯合應用並不能提高患者的生存。因此，目前臨牀並不常規推薦這兩種藥物在一線治療時的聯合應用。
如何解釋兩藥單獨使用均有效但聯合應用時卻沒有協同作用是近幾年來研究的熱點。可能的原因有以下幾個方面：（1）化療藥物是否干擾EGFR-TKI的藥代動力學？（2）EGFR-TKI與化療藥物聯合是否存在特定獲益人羣？（3）EGFR-TKI與化療藥物之間是否存在拮抗作用？
首先，TALENT研究結果表明化療藥物並不干擾EGFR-TKI的藥代動力學。因此，化療藥物干擾EGFR-TKI藥代動力學的證據不足。
其次，TRIBUTE研究中EGFR突變狀態與療效有關。在EGFR突變人羣中，EGFR-TKI聯合化療的總體有效率爲53%、疾病穩定率爲33%、疾病進展率爲13%；而在EGFR未突變人羣中的總體有效率爲18%、疾病穩定率爲30%、疾病進展率爲52%。似乎突變的人羣更能夠從聯合治療中獲益，但是如果從兩組患者的生存時間來看，突變人羣的客觀有效率優勢並沒有轉化爲生存的優勢（見圖1）。在突變人羣中，聯合治療組患者與單純化療組患者的生存期沒有差異。因此，EGFR突變可能僅僅是一個預後指標，而不是一個預測指標。此外，這幾項研究的亞組分析顯示：不吸菸人羣可從EGFR-TKI聯合化療治療中獲益，是否能夠用不吸菸這一臨牀指標來篩選獲益人羣有待進一步的臨牀研究來證實。所以，從目前的臨牀研究的證據來看：EGFR-TKI與化療藥物聯合是否存在特定獲益人羣這一問題尚無答案。
最後，EGFR-TKI與化療藥物是否存在拮抗作用是最近研究比較多的一個問題。衆所周知，EGFR信號傳導增加細胞週期蛋白D的水平，細胞週期蛋白D是G1期關鍵的檢驗點蛋白質。厄洛替尼可誘導細胞停滯在G1期，而許多化療藥物作用在其他的細胞週期，如多西紫杉醇誘導細胞停滯在M期並凋亡。因此，當這兩類藥物聯合使用時可能存在拮抗作用。這一結果可能解釋爲什麼這兩類藥物聯合應用時沒有出現協同作用。所以，下一步的臨牀研究應轉向序貫應用化療和EGFR-TKI或者化療與EGFR-TKI聯合序貫應用。
綜上所述，現有的基礎與臨牀研究結果顯示，在EGFE-TKI聯合化療一線治療NSCLC時，化療藥物並不能干擾EGFR-TKI的藥代動力學；EGFR-TKI與化療藥物聯合可能存在特定獲益人羣；而EGFR-TKI與化療藥物一線聯合應用則可能存在拮抗作用。進一步的臨牀研究可能幫助我們瞭解這兩類藥物聯合應用的協同作用。
化療與EGFR-TKI一線治療
EGFR-TKI已經被批准作爲晚期NSCLC一線治療失敗後的二線和三線治療，但還不知道其能否作爲一線治療。IPASS研究是一項亞洲多中心臨牀研究，比較了EGFR-TKI作爲晚期NSCLC的一線治療與標準一線化療的療效。該研究選擇腺癌及不吸菸患者，隨機分爲單藥吉非替尼組和紫杉醇+卡鉑化療組，吉非替尼治療失敗組可轉入紫杉醇+卡鉑化療組，而紫杉醇+卡鉑化療組失敗患者可選擇其他標準治療。主要研究終點是無進展生存期（PFS），次要研究終點是總生存期（OS），客觀有效率和毒性反應。
化療+抗VEGFR拮抗劑
索拉非尼是RAF基因的抑制劑，該藥通過抑制腫瘤新生血管而起作用；目前已經被批准用於晚期腎癌和原發性肝細胞癌的治療。有兩個化療方案比較了索拉非尼聯合標準化療是否提高NSCLC的療效。在12006試驗中，初治的晚期NSCLC患者被隨機分爲吉西他濱+順鉑+索拉非尼組和吉西他濱+順鉑+安慰劑組；而在12621試驗中，NSCLC患者被隨機分爲紫杉醇+卡鉑+索拉非尼組和紫杉醇+卡鉑+安慰劑組，兩個試驗均爲雙盲設計，主要研究終點是PFS，次要研究終點是OS和毒性反應。
一線化療+免疫治療
PF-3512676是一種免疫反應調節劑，Ⅱ期臨牀試驗顯示其與一線化療聯合使用可以提高療效。此項Ⅲ期研究是擴大病例數觀察PF-3512676聯合標準一線化療能否提高晚期NSCLC患者的存活率。化療方案有兩個，在A8501001試驗中，患者隨機分爲紫杉醇+卡鉑+PF-3512676組和紫杉醇+卡鉑組；而在A8501002試驗中，患者隨機分爲吉西他濱+順鉑+PF-3512676組和紫杉醇+卡鉑組，主要研究終點是OS，次要研究終點是PFS、客觀有效率和毒性反應。
圖1TRIBUTE研究中兩種方案治療不同EGFR突變型患者的生存曲線
一線治療後的維持治療
一線化療後±L-BLP25
L-BLP25是針對腫瘤相關黏蛋白的一種疫苗，B25-LG-304研究是觀察L-BLP25在晚期NSCLC維持治療中的療效，晚期NSCLC一線治療後沒有進展的患者被隨機分爲L-BLP25＋最佳支持治療（BSC）或單用BSC治療組。主要研究終點是OS。另外一個研究START是觀察L-BLP25在Ⅲ期NSCLC維持治療的療效，Ⅲ期NSCLC的一線治療後沒有進展的患者被隨機分爲L-BLP25組和安慰劑組，主要研究終點是OS。
一線化療後±培美曲塞
培美曲塞已經被批准作爲晚期NSCLC一線治療失敗後的二線治療，培美曲塞JMEN研究觀察了培美曲塞在晚期NSCLC維持治療中的療效。晚期NSCLC的一線治療後沒有進展的患者被隨機分爲培美曲塞＋BSC組和安慰劑＋BSC組，該試驗爲雙盲試驗。主要研究終點是OS，次要研究終點是PFS、客觀有效率和毒性反應。
一線化療後±SATURN研究
厄洛替尼已經批准作爲晚期NSCLC的一線治療失敗後的二線治療，SATURN研究是一項觀察厄洛替尼在晚期NSCLC維持治療的療效雙盲試驗。晚期NSCLC一線治療後沒有進展的患者被隨機分爲厄洛替尼組和安慰劑組。主要研究終點是PFS，次要研究終點是OS、客觀有效率和毒性反應。
唑來膦酸預防肺癌骨轉移
唑來膦酸已經批准上市用於實體腫瘤骨轉移的治療，對於NSCLC患者，唑來膦酸可將延遲首次骨相關事件（SRE）發生的時間，並且可降低發生多處SRE的風險。本研究是觀察唑來膦酸在Ⅲ期NSCLC預防骨轉移的療效。Ⅲ期NSCLC的一線治療後沒有進展的患者隨機分爲唑來膦酸治療組或觀察組。主要研究終點是骨相關事件，次要研究終點是毒性反應。